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肝細胞癌治療領域兩項前沿臨床研究結果重磅釋出！
整理丨Cassie
肝細胞癌（HCC）在全球發病率與死亡率排行榜上持續佔據顯著位置，對於那些因病情進展而不適宜接受手術切除、消融或肝移植的HCC患者而言，經動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）已被廣泛認可為治療不可切除、非轉移性肝細胞癌的標準療法。然而，值得注意的是，接受TACE治療的HCC患者的中位無進展生存期（PFS）仍然有限，大約在7-8個月之間，且疾病複發率相對較高。因此，探索更為有效的治療策略以改善不可切除、非轉移性肝細胞癌患者的臨床結局顯得尤為迫切。
近年來，隨著分子靶向藥物與免疫治療的快速發展，晚期肝細胞癌患者的治療效果得到了顯著提升。其中，一線治療選擇如抗PD-1和抗PD-L1免疫治療與抗（抗VEGF）治療的聯合應用均展現出顯著的療效。那麼，在TACE治療的基礎上增加免疫治療或抗VEGF治療，是否能進一步帶來顯著的臨床益處？
近日，THE LANCET雜誌發表了兩項關於TACE聯合免疫治療或抗VEGF治療肝細胞癌的III期臨床研究資料（LEAP-012和EMERALD-1）。這兩項研究旨在揭示肝細胞癌治療領域的最新探索成果與顯著進展，為拓寬治療路徑，改善患者生存預後提供重要依據。本文特此對這兩項研究進行整理與解讀，以饗讀者。
TACE聯合侖伐替尼與帕博利珠單抗，肝細胞癌治療顯著療效
圖1 研究截圖
LEAP-012是一項多中心、隨機、雙盲、III期研究。2020年5月22日至2023年1月11日期間，共有847例患者接受了篩查，其中480例（57%）被納入研究並隨機分配至接受：
聯合治療組：TACE聯合侖伐替尼（根據患者體重調整劑量，≥60kg口服12mg/日，<60kg口服8mg/日）、帕博利珠單抗（靜脈注射，400mg，每6週一次，最多持續2年）（n=237）；
安慰劑組：TACE聯合雙安慰劑（n=243）。
主要終點包括：PFS和總生存期（OS）。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、疾病進展時間（TTP）和安全性。
療效性分析：
患者的中位年齡為66歲（IQR：58–73）。截至資料截止日期（2024年1月30日），中位隨訪時間達到25.6個月（IQR：19.5–32.4）。侖伐替尼聯合帕博利珠單抗聯合治療組中，中位PFS顯著延長至14.6個月（95%CI：12.6–16.7），安慰劑組為10.0個月（95%CI：8.1–12.2）[HR：0.66（95% CI：0.51–0.84）；單側p=0.0002]（圖2）。24個月時聯合治療組OS為75%（95% CI：68–80），而安慰劑組為69%（95% CI：62–74）[HR：0.80（95% CI：0.57–1.11）；單側p=0.087]（圖3）。
此外，聯合治療組ORR為47%（95% CI：40–53），安慰劑組為33%（95% CI：27–40），兩組間差異為14.6%（95% CI：5.9–23.1；p=0.0005）。在DoR上，聯合治療組的中位DoR為12.6個月（95% CI：10.9–16.5），安慰劑組為10.7個月（95% CI：8.3–18.4）。聯合治療組中位TTP為16.6個月（95% CI：14.6–18.7），明顯優於安慰劑組的10.3個月（95% CI：8.2–12.5）[HR=0.59（95% CI：0.46–0.77）；p<0.0001]，這表明聯合治療在延緩疾病進展方面具有顯著優勢。
圖2 主要終點：PFS
圖3 主要終點：OS
圖4 次要終點：TTP
安全性分析：
侖伐替尼聯合帕博利珠單抗聯合治療組中，237例患者中有169例（71%）出現了3級或更嚴重的治療相關不良事件，而安慰劑組241例患者中有76例（32%）發生。其中，最常見的不良事件為高血壓[聯合治療組57例（24%）vs安慰劑組18例（7%）]和血小板計數減少[聯合治療組27例（11%）vs安慰劑組15例（6%）]。聯合治療組有4例（2%）患者因治療相關不良事件死亡（分別因肝功能衰竭、胃腸道出血、肌炎和免疫介導性肝炎各1例），安慰劑組有1例（<1%）患者因腦幹出血死亡。
TACE聯合度伐利尤單抗及貝伐珠單抗，臨床PFS顯著提升！
圖5 研究截圖
EMERALD-1是一項多地區、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，共納入來自18個國家的157個醫療機構的患者。2018年11月30日至2021年7月19日期間，共篩選了887例患者，其中616例被隨機分配至度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗組（n=204）、度伐利尤單抗聯合安慰劑組（n=207）或安慰劑組（n=205）。
主要終點是度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗vs僅安慰劑的PFS。關鍵次要終點包括：度伐利尤單抗聯合安慰劑vs僅安慰劑的PFS和OS等。需要注意的是，目前OS評估仍在進行中，處於保持盲態的考慮，該研究未進行報告。
療效性分析：
患者的中位年齡為65.0歲（IQR：59.0–72.0）。截至資料截止日期（2023年9月11日），PFS的中位隨訪時間為27.9個月（95% CI：27.4–30.4），度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗組的中位PFS為15.0個月（95% CI：11.1–18.9），度伐利尤單抗聯合安慰劑組為10.0個月（95% CI：9.0–12.7），安慰劑組為8.2個月（95% CI：6.9–11.1）。
從PFS風險比來看，度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗vs安慰劑的HR為0.77（95%CI：0.61-0.98；雙側p=0.032）；度伐利尤單抗聯合安慰劑vs安慰劑的HR為0.94（95%CI：0.75-1.19；雙側p=0.64）。
圖6 主要終點：PFS（度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗組vs僅安慰劑組）
圖7 關鍵次要終點：PFS（度伐利尤單抗聯合安慰劑組vs僅安慰劑組）
安全性分析：
在接受度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗治療的患者中，最常見且達到3-4級嚴重程度的不良事件包括高血壓（6%）、貧血（5%）、急性腎損傷（4%）和蛋白尿（4%）；在接受度伐利尤單抗聯合安慰劑治療的患者中，最常見的不良事件包括貧血（4%）、栓塞後綜合徵（3%）和高血壓（2%）；在僅接受安慰劑治療的患者中，最常見的不良事件包括栓塞後綜合徵（4%）、貧血（2%）、肝性腦病（2%）、腹水（2%）和尿路感染（2%）。
在154例接受度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗的患者中，未出現因與研究治療相關的不良事件導致死亡；在232例接受度伐利尤單抗聯合安慰劑的患者中，有3例（1%）發生與研究治療相關的不良事件導致死亡（分別為動脈出血、肝損傷和多器官功能障礙綜合徵各1例）；在200例僅接受安慰劑的患者中，有3例（2%）發生與研究治療相關的不良事件導致死亡（分別為食管靜脈曲張出血、和皮肌炎各1例）。
小結
這兩項研究結果對於臨床上適合接受TACE的HCC患者具有積極意義。兩項研究的資料首次揭示，相比傳統療法，接受TACE聯合抗PD-1或PD-L1以及抗VEGF或多激酶抑制劑治療的患者PFS具有顯著改善。並且與以往的TACE相關研究相比，未發現額外的安全性問題，這意味著這種聯合用藥方式並不會使治療副作用加劇。這一突破性進展體現了聯合治療方案在提升治療效果上的巨大潛力，為晚期肝細胞癌患者提供了一條新的治療路徑。
參考文獻：
[1]Kudo M, Ren Z, Guo Y, et al. Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10474):203-215. doi:10.1016/S0140-6736(24)02575-3
[2]Sangro B, Kudo M, Erinjeri JP, et al. Durvalumab with or without bevacizumab with transarterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma (EMERALD-1): a multiregional, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10474):216-232. doi:10.1016/S0140-6736(24)02551-0
本文來源：醫學界腫瘤前沿
責任編輯：小隱
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