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柳葉刀兩項研究釋出臨床資料,為肝細胞癌治療帶來新方案

2025-02-09 16:20:22

*僅供醫學專業人士閱讀參考

肝細胞癌治療領域兩項前沿臨床研究結果重磅釋出!

整理丨Cassie

肝細胞癌(HCC)在全球發病率與死亡率排行榜上持續佔據顯著位置,對於那些因病情進展而不適宜接受手術切除、消融或肝移植的HCC患者而言,經動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)已被廣泛認可為治療不可切除、非轉移性肝細胞癌的標準療法。然而,值得注意的是,接受TACE治療的HCC患者的中位無進展生存期(PFS)仍然有限,大約在7-8個月之間,且疾病複發率相對較高。因此,探索更為有效的治療策略以改善不可切除、非轉移性肝細胞癌患者的臨床結局顯得尤為迫切。

近年來,隨著分子靶向藥物與免疫治療的快速發展,晚期肝細胞癌患者的治療效果得到了顯著提升。其中,一線治療選擇如抗PD-1和抗PD-L1免疫治療與抗(抗VEGF)治療的聯合應用均展現出顯著的療效。那麼,在TACE治療的基礎上增加免疫治療或抗VEGF治療,是否能進一步帶來顯著的臨床益處?

近日,THE LANCET雜誌發表了兩項關於TACE聯合免疫治療或抗VEGF治療肝細胞癌的III期臨床研究資料(LEAP-012和EMERALD-1)。這兩項研究旨在揭示肝細胞癌治療領域的最新探索成果與顯著進展,為拓寬治療路徑,改善患者生存預後提供重要依據。本文特此對這兩項研究進行整理與解讀,以饗讀者。

TACE聯合侖伐替尼與帕博利珠單抗,肝細胞癌治療顯著療效

圖1 研究截圖

LEAP-012是一項多中心、隨機、雙盲、III期研究。2020年5月22日至2023年1月11日期間,共有847例患者接受了篩查,其中480例(57%)被納入研究並隨機分配至接受:

聯合治療組:TACE聯合侖伐替尼(根據患者體重調整劑量,≥60kg口服12mg/日,<60kg口服8mg/日)、帕博利珠單抗(靜脈注射,400mg,每6週一次,最多持續2年)(n=237);

安慰劑組:TACE聯合雙安慰劑(n=243)。

主要終點包括:PFS和總生存期(OS)。次要終點包括客觀緩解率(ORR)、緩解持續時間(DoR)、疾病控制率(DCR)、疾病進展時間(TTP)和安全性。

療效性分析:

患者的中位年齡為66歲(IQR:58–73)。截至資料截止日期(2024年1月30日),中位隨訪時間達到25.6個月(IQR:19.5–32.4)。侖伐替尼聯合帕博利珠單抗聯合治療組中,中位PFS顯著延長至14.6個月(95%CI:12.6–16.7),安慰劑組為10.0個月(95%CI:8.1–12.2)[HR:0.66(95% CI:0.51–0.84);單側p=0.0002](圖2)。24個月時聯合治療組OS為75%(95% CI:68–80),而安慰劑組為69%(95% CI:62–74)[HR:0.80(95% CI:0.57–1.11);單側p=0.087](圖3)。

此外,聯合治療組ORR為47%(95% CI:40–53),安慰劑組為33%(95% CI:27–40),兩組間差異為14.6%(95% CI:5.9–23.1;p=0.0005)。在DoR上,聯合治療組的中位DoR為12.6個月(95% CI:10.9–16.5),安慰劑組為10.7個月(95% CI:8.3–18.4)。聯合治療組中位TTP為16.6個月(95% CI:14.6–18.7),明顯優於安慰劑組的10.3個月(95% CI:8.2–12.5)[HR=0.59(95% CI:0.46–0.77);p<0.0001],這表明聯合治療在延緩疾病進展方面具有顯著優勢。

圖2 主要終點:PFS

圖3 主要終點:OS

圖4 次要終點:TTP

安全性分析:

侖伐替尼聯合帕博利珠單抗聯合治療組中,237例患者中有169例(71%)出現了3級或更嚴重的治療相關不良事件,而安慰劑組241例患者中有76例(32%)發生。其中,最常見的不良事件為高血壓[聯合治療組57例(24%)vs安慰劑組18例(7%)]和血小板計數減少[聯合治療組27例(11%)vs安慰劑組15例(6%)]。聯合治療組有4例(2%)患者因治療相關不良事件死亡(分別因肝功能衰竭、胃腸道出血、肌炎和免疫介導性肝炎各1例),安慰劑組有1例(<1%)患者因腦幹出血死亡。

TACE聯合度伐利尤單抗及貝伐珠單抗,臨床PFS顯著提升!

圖5 研究截圖

EMERALD-1是一項多地區、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究,共納入來自18個國家的157個醫療機構的患者。2018年11月30日至2021年7月19日期間,共篩選了887例患者,其中616例被隨機分配至度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗組(n=204)、度伐利尤單抗聯合安慰劑組(n=207)或安慰劑組(n=205)。

主要終點是度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗vs僅安慰劑的PFS。關鍵次要終點包括:度伐利尤單抗聯合安慰劑vs僅安慰劑的PFS和OS等。需要注意的是,目前OS評估仍在進行中,處於保持盲態的考慮,該研究未進行報告。

療效性分析:

患者的中位年齡為65.0歲(IQR:59.0–72.0)。截至資料截止日期(2023年9月11日),PFS的中位隨訪時間為27.9個月(95% CI:27.4–30.4),度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗組的中位PFS為15.0個月(95% CI:11.1–18.9),度伐利尤單抗聯合安慰劑組為10.0個月(95% CI:9.0–12.7),安慰劑組為8.2個月(95% CI:6.9–11.1)。

從PFS風險比來看,度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗vs安慰劑的HR為0.77(95%CI:0.61-0.98;雙側p=0.032);度伐利尤單抗聯合安慰劑vs安慰劑的HR為0.94(95%CI:0.75-1.19;雙側p=0.64)。

圖6 主要終點:PFS(度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗組vs僅安慰劑組)

圖7 關鍵次要終點:PFS(度伐利尤單抗聯合安慰劑組vs僅安慰劑組)

安全性分析:

在接受度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗治療的患者中,最常見且達到3-4級嚴重程度的不良事件包括高血壓(6%)、貧血(5%)、急性腎損傷(4%)和蛋白尿(4%);在接受度伐利尤單抗聯合安慰劑治療的患者中,最常見的不良事件包括貧血(4%)、栓塞後綜合徵(3%)和高血壓(2%);在僅接受安慰劑治療的患者中,最常見的不良事件包括栓塞後綜合徵(4%)、貧血(2%)、肝性腦病(2%)、腹水(2%)和尿路感染(2%)。

在154例接受度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗的患者中,未出現因與研究治療相關的不良事件導致死亡;在232例接受度伐利尤單抗聯合安慰劑的患者中,有3例(1%)發生與研究治療相關的不良事件導致死亡(分別為動脈出血、肝損傷和多器官功能障礙綜合徵各1例);在200例僅接受安慰劑的患者中,有3例(2%)發生與研究治療相關的不良事件導致死亡(分別為食管靜脈曲張出血、和皮肌炎各1例)。

小結

這兩項研究結果對於臨床上適合接受TACE的HCC患者具有積極意義。兩項研究的資料首次揭示,相比傳統療法,接受TACE聯合抗PD-1或PD-L1以及抗VEGF或多激酶抑制劑治療的患者PFS具有顯著改善。並且與以往的TACE相關研究相比,未發現額外的安全性問題,這意味著這種聯合用藥方式並不會使治療副作用加劇。這一突破性進展體現了聯合治療方案在提升治療效果上的巨大潛力,為晚期肝細胞癌患者提供了一條新的治療路徑。

參考文獻:

[1]Kudo M, Ren Z, Guo Y, et al. Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10474):203-215. doi:10.1016/S0140-6736(24)02575-3

[2]Sangro B, Kudo M, Erinjeri JP, et al. Durvalumab with or without bevacizumab with transarterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma (EMERALD-1): a multiregional, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10474):216-232. doi:10.1016/S0140-6736(24)02551-0

本文來源:醫學界腫瘤前沿

責任編輯:小隱

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