（人民日報健康客戶端記者尹薇 王艾冰）“會議早上九點開始，連續進行了四個小時，大家根據現有病例等資料，形成了初步共識，即目前國內上市臨床CAR-T治療整體未發現繼發T細胞，用於腫瘤患者的細胞治療總體利大於弊，而且上市的四款說明書均做了提示，因此暫時不必加上黑框警示。但接下來國家藥監局也透露，將繼續加強過程中的生物樣本監測，並考慮修訂說明書增加提醒。”
2月14日， 哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍教授向人民日報健康客戶端記者表示，2024年春節前夕，國內26位臨床腫瘤、藥監、生物製藥領域的相關專家在國家藥監局的組織下進行了一場討論。
此前，美國食品藥品監督管理局（FDA）向六款已上市的CAR-T療法傳送安全標籤變更函，要求其新增T細胞風險的黑框警告。
“那麼國內的CAR-T療法現狀如何？該如何保障患者治療中的安全？這是上述會議最核心的兩個問題。”馬軍表示。
CAR-T治療引發T細胞癌症腫瘤無直接證據
“這是我當醫生以來參加的規模最大的一次CAR-T安全方面的會議，與會專家是全國最頂級的血液、腫瘤及免疫等臨床專家，還有生物學、藥學、免疫學乃至統計學專家，監管部門和研發企業都參與了，大家對國內外CAR-T治療情況做了一個整體的梳理和風險評估。”馬軍告訴記者。
FDA要求增加黑框警告的原因是，截至2023年12月31日，FDA宣告已發現22例接受CAR-T治療後產生的T細胞腫瘤的病例。尤其是兩位FDA官員指出，在已進行基因測序的三個病例中，腫瘤細胞中已檢測出CAR的基因，這表明CAR-T產品很可能參與了T細胞腫瘤的發生。
“讓FDA最擔心的是CAR-T引發腫瘤的風險。目前美國當地有六款產品上市，其中所報告病例涉及其中五種，但由於病例數量較少，且產品使用情況各異，因此無法斷定上述癌症與任何產品的關聯程度，其中一些病例本身仍在調查中，也就是說目前並不能得出直接因果的關聯，但接下來國內的專家也不會鬆懈，肯定會進行二次腫瘤的相關風險評估。” 馬軍介紹。
相關業內人士告訴記者，雖然黑框警告是美國FDA要求在說明書上寫明的藥物不良反應警告標誌，是最高級別的警告，但相關企業也會就此回應乃至申訴要求收回。根據當地目前公開資訊，吉利德公司表示，旗下兩款CAR-T療法已經治療17700名癌症患者，迄今為止沒有證據表明它們與新發惡性腫瘤的發展有因果關係。傳奇生物也在宣告中指出，即使沒有進行CAR-T細胞治療，多發性骨髓瘤患者也可能發生T細胞惡性腫瘤。
CAR-T治療目前治療仍是利大於弊
據人民日報健康客戶端記者梳理，截至目前，全球獲批的CAR-T細胞療法主要用於血液瘤治療，主要集中在白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等領域。FDA共批准了6款靶向BCMA/CD19的CAR-T細胞療法，分別為(BMS)的Abecma、Breyanzi，傳奇生物/強生的Carvykti，諾華的Kymriah，吉利德的Tecartus、Yescarta。中國市場獲批的CAR-T細胞療法共4款，分別為阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液、納基奧侖賽注射液以及伊基奧侖賽注射液等。
“業內認為，CAR-T療法挽救了很多原本沒有救治可能的患者。”馬軍教授表示，從治療的風險評估角度，使用CAR-T治療惡性淋巴和血液腫瘤的患者，往往都是晚期的病人和其他療法已經沒有治療效果的病人，他們都把CAR-T當成了最後的救命稻草，而經過評估，絕大多數的治療都讓這些患者有了一線生機，因此從救治患者的角度，專家一直認為目前CAR-T療法在我國使用利大於弊，所以討論的共識是暫時不用加入警告，但要加強風險評估和終身隨訪。
FDA的黑框警告根本是擔心CAR-T治療引發二次腫瘤。馬軍教授告訴記者，“國家藥監局組織專家一起，把國內外的資料放在一起進行了研究：在美國的資料顯示，接受CAR-T治療的患者中，T細胞淋巴腫瘤的發生率約為萬分之一或二，而FDA不良事件報告系統（FAERS）資料也顯示，已上市BCMA CAR-T療法治療的多發性骨髓瘤患者中，有936個不良事件報告，僅有1例T細胞淋巴腫瘤的報告。
馬軍此前接受人民日報健康客戶端記者採訪時也提到，“任何化療放療靶向免疫手段，都有可能導致發生二次癌症（二次癌），但這一機率非常低，約在0.1%-1%之間。無論對於臨床醫生還是生死瀕臨一線的終末期患者而言，這一風險都處於可接受範圍。”
根據不同研究報道，多發性骨髓瘤患者二次腫瘤的發生率為0.98%-1.26%，我國目前發生率僅為0.02%，“目前來看，我國沒有治療後的繼發性T細胞腫瘤的報告，這和已經救治的成千上萬患者生命比，肯定是利大於弊。從這個角度上說，與會專家認為目前國內並不適合和美國一樣加黑框警告。”馬軍指出。
FDA公佈調查CAR-T療法的T細胞腫瘤風險的訊息後，業內也高度關注。如當地時間1月9日，CAR-T先驅、美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院細胞免疫治療中心和病理學與檢驗醫學系布魯斯·萊文（Bruce L. Levine）和卡爾·朱爾（Carl H. June）等十多位專家在《自然-醫學》就發表了題為《CAR-T 細胞治療後繼發性惡性腫瘤報告後的未解答問題》的文章，指出到目前為止，估計有34400名患者接受了CAR-T療法，觀察到的T細胞腫瘤的發生率遠低於其他一些療法。
國產4款產品均提示繼發性惡性腫瘤可能
馬軍教授強調，目前總體安全，不等於要忽略治療中的持續風險監控。“我國在批准四個CAR-T產品上市時，均已在說明書的‘注意事項’中提示使用本品治療後，存在發生繼發性惡性腫瘤的可能性，並提示患者需終身監測繼發性惡性腫瘤。”
“這次會議討論後也形成共識，建議在說明書‘繼發性腫瘤’內容項下增加：‘國外已經報告CAR-T細胞治療後出現繼發性腫瘤（包括T細胞淋巴瘤）的病例’。”馬軍教授透露。
“作為新興的治療手段，細胞免疫治療還有很長的路要走。”多年來專注於細胞免疫療法開發的深圳市灣島細胞科技創始人範曉虎博士曾在接受人民日報健康客戶端記者採訪時認為，要讓更多的患者受益，行業需要聯合監管方共同進行深入研究，這對這些新一代基因與細胞治療的健康發展至關重要，充分評估可能會存在的問題，對未來探索擴充套件早期癌症適應症和應用於更多非腫瘤常見病治療的可能性意義重大。
此外，馬軍教授特別強調，“為充分保護患者的安全，目前CAR-T不應隨便濫用於良性疾病，CAR-T細胞治療產品的臨床試驗應首先在缺乏有效治療手段的患者中開展，並在臨床試驗和使用中高度關注繼發性腫瘤風險。這一點已經被納入了專家共識。”
此外，此次會議還形成共識：建議為及時發現CAR-T細胞治療產品引起繼發性腫瘤的風險，並分析與治療的相關性，要加強臨床試驗和使用中的風險控制措施，首先應保留患者接受CAR-T細胞治療前的腫瘤組織或細胞、白細胞單採物以及輸注用CAR-T細胞產品等生物樣本。如果患者發生繼發性腫瘤，及時採集腫瘤組織或細胞等生物樣本，並透過對上述各階段樣本進行測序等多種分析，評估繼發性腫瘤與CAR-T細胞治療產品的相關性；對接受CAR-T細胞治療後發生繼發性腫瘤的患者應終身隨訪。
