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新型EGFR-TKI、PD-L1/VEGF-A雙特異性抗體聯合化療，或為EGFR突變NSCLC治療新選擇！
在我國肺癌人群中，（EGFR）基因突變是最常見的致癌驅動突變之一（51.7%～54.4%）[1]。近年來，隨著EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在 EGFR 突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）中取得突破性進展，EGFR突變NSCLC進入了靶向治療新時代，相關新型靶向藥物的研發和研究也越發受到關注。
今年，歐洲最負盛名和最具影響力的學會議——歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會於9月13-17日在西班牙巴塞羅那舉行。在本次會議（ESMO 2024）上，晚期NSCLC領域的EGFR突變尤其是EGFR 20號外顯子插入（ex20ins）突變靶向治療進展一如既往地頗受矚目，本文擷取3項關於EGFR突變NSCLC治療的新藥研究以饗讀者。
研究一：Zipalertinib治療EGFR ex20ins突變且既往接受過amivantamab的NSCLC患者，DCR 達90%
Zipalertinib（CLN-081，TAS6417）是一種新型EGFR-TKI。 本次會議上報告的Ⅱb期REZILIENT1研究資料顯示，在攜帶EGFR ex20ins突變、既往接受amivantamab治療後疾病進展的NSCLC患者中，zipalertinib治療的客觀緩解率（ORR）達40%，疾病控制率（DCR）為90%，且安全性可控。 同時，這也是首份系統地描述一種新型不可逆、選擇性EGFR ex20ins TKI用於攜帶EGFR ex20ins突變且既往接受過amivantamab治療NSCLC患者的抗腫瘤活性的報告。
該研究納入既往接受過至少1種治療（包括amivantamab）後疾病進展的患者，給予口服zipalertinib（100mg，每日2次）治療。由研究者根據RECIST v1.1標準評估腫瘤反應。
結果顯示，截至2024年3月29日，共入組45例患者，中位年齡為62歲，中位既往治療線數為3。其中，43例患者（96%）接受過基於鉑類化療，20例患者（44%）接受過抗PD1/L1治療，22例患者（49%）接受過EGFR-TKI治療，22例患者（49%）有腦轉移病史。
在資料截止時，有30例患者可評估療效，其中1例（3%）獲得完全緩解（CR），11例（37%）獲得部分緩解（PR），15例（50%）為疾病穩定（SD）。ORR為40%，DCR為90%。中位緩解持續時間（DoR）尚無法估計。中位無進展生存期（PFS）為9.7個月。
在安全性方面，發生率≥10%的治療相關不良事件（TRAEs）包括皮疹（38%）、甲溝炎（36%）、貧血（24%）、皮膚乾燥（20%）、痤瘡樣皮炎（16%）、噁心（16%）和口腔炎（11%）。14例（31%）患者報告了3級TRAEs，包括貧血（4例）、皮疹（3例）和肺炎/間質性肺病（3例）。未報告4級或5級TRAEs。因TRAEs導致劑量減少和停藥的患者各有3例（7%）。
可見，在amivantamab耐藥情況下，zipalertinib治療顯示了有希望的療效和可控的安全性[2]。
研究二：PM8002/BNT327+化療治療經治EGFR突變NSCLC的療效與腫瘤PD-L1表達水平呈正相關
PM8002/BNT327是一種靶向PD-L1和VEGF-A的雙特異性抗體。 本次會議上報告的一項正在進行的單臂Ⅱ期研究的資料顯示，在EGFR-TKI治療後進展的EGFR突變NSCLC患者中，PM8002/BNT327聯合化療方案治療的總體ORR為54.7%，DCR為95.3%，並且PM8002/BNT327的抗腫瘤活性與腫瘤PD-L1表達水平呈正相關。
在研究中，患者接受PM8002/BNT327聯合卡鉑和培美曲塞治療（每3週一次，共4個週期），隨後使用PM8002/BNT327和培美曲塞進行維持治療。主要終點是ORR（根據RECIST v1.1標準）。在EGFR-TKI治療進展後進行活檢，透過免疫組化（IHC）檢測PD-L1表達，並根據腫瘤比例評分（TPS）分類為陰性（＜1%）、低表達（1%~49%）或高表達（≥50%）。
結果顯示，截至2024年4月12日，64例患者進行了PD-L1 TPS分析：28例（43.8%）為TPS＜1%，23例（35.9%）為TPS 1%~49%，13例（20.3%）為TPS ≥50%。所有患者均可評估安全性和有效性。
總體ORR為54.7%，DCR為95.3%。在PD-L1 TPS＜1%組，ORR為35.7%，DCR為92.9%。在TPS 1%~49%組，ORR為56.5%，DCR為100%。在TPS ≥50%組中，ORR為92.3%，DCR為92.3%。
任何級別TRAEs發生率為95.3%，≥3級TRAEs發生率為54.7%。任何級別的免疫相關不良事件（irAEs）發生率為28.1%，≥3級irAEs發生率為4.7%。6例患者因TRAEs停用PM8002和/或化療，1例死亡與TRAEs相關。
總的來說，對於EGFR-TKI治療後進展的EGFR突變NSCLC患者，PM8002/BNT327與化療聯合治療顯示了令人鼓舞的抗腫瘤活性和可接受的耐受性[3]。
研究三：舒沃替尼治療經治EGFR exon20ins突變NSCLC患者，最佳ORR為53.3%
舒沃替尼（DZD9008）是一種設計合理、不可逆的EGFR exon20ins抑制劑。 一項多國Ⅱ期關鍵性研究（WU-KONG1B）評估了舒沃替尼在既往接受過鉑類治療的EGFR exon20ins NSCLC患者中的抗腫瘤療效； 本次會議上報告的WU-KONG1B研究初步分析結果顯示，無論患者的種族/地區、EGFR exon20ins亞型和插入位置、既往抗癌治療等情況如何，均觀察到了舒沃替尼的抗腫瘤療效。
研究的主要終點是獨立審查委員會（IRC）評估的ORR，關鍵次要終點是IRC評估的DoR。
結果顯示，共有111例患者入組並接受舒沃替尼（300 mg，每日一次）治療。初步療效分析集包括107例接受過基於鉑類化療的患者：57.9%為亞洲人，54.2%來自亞洲，25.2%基線時有腦轉移，13.1%既往接受過amivantamab治療，48.6%既往接受過腫瘤免疫治療，13.1%既往接受過EGFR-TKI治療。
截至2024年3月22日，根據IRC評估，最佳ORR為53.3%（44.9%為已確認，另有3.7%待確認）。中位隨訪7個月，DoR未達到，66.7%的應答者仍處於持續應答狀態。抗腫瘤療效（確認ORR）在不同亞組之間具有可比性，包括種族（亞洲人 vs 非亞洲人，48.4% vs 40.0%）、地區（亞洲 vs 非亞洲，48.3% vs 40.8%）；無論既往抗癌治療（例如，amivantamab、腫瘤免疫治療和EGFR TKIs）、其他人口統計學和疾病特徵、EGFR exon20ins亞型和插入位置如何，均觀察到了抗腫瘤療效。此外，舒沃替尼治療的安全性與之前報道的相似，並且臨床可管理。
初步結果表明，在不同亞組的晚期EGFR exon20ins NSCLC患者中，舒沃替尼均顯示了有希望的抗腫瘤療效[4]。
· 結語 ·
在上述研究中，新型EGFR-TKI 藥物Zipalertinib、舒沃替尼，以及PD-L1/VEGF-A雙特異性抗體PM8002/BNT327聯合化療方案均顯示了良好的療效和安全性，有望成為經治EGFR突變NSCLC患者的新治療選擇。非常期待這些新藥在未來能夠取得更多的療效和安全性證據，造福更多EGFR突變NSCLC患者！
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參考文獻：
[1]中國抗癌協會腫瘤病理專業委員會分子病理協作組, 中國醫師協會腫瘤多學科診療專業委員會. 表皮生長因子受體20號外顯子插入突變檢測臨床實踐中國專家共識（2024版）[J]. 中華腫瘤雜誌,2024,46(03):179-188.
[2] A. Passaro, H.A. Yu, D. Nguyen, et al. Safety and anti-tumour activity of zipalertinib in NSCLC patients (pts) with EGFR exon 20 insertion (ex20ins) mutations who received prior amivantamab. ESMO 2024. Abstract 1254MO.
[3] Y-L. Wu, Z. Wang, Y. Cheng, et al. A phase II safety and efficacy study of PM8002/BNT327 in combination with chemotherapy in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2024. Abstract 1255MO.
[4] L. Doucet, L. Greillier, D. Planchard, et al. Efficacy and safety of sunvozertinib in prior platinum treated NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations: Primary analysis from the multinational WU-KONG1B pivotal study. ESMO 2024. Abstract 1260P.
審批編號：CN-20241023-00006
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