膽鹼能神經遞質是精神分裂症中一個被忽視的靶點，它對我們的生存至關重要。它有助於肌肉運動、眼部功能、腸胃蠕動、體溫調節和認知能力。幾十年前，科學家們就認識到膽鹼能神經遞質是精神分裂症患者的潛在治療靶點。但除了控制錐體外系副作用外，藥物開發人員一直未能挖掘它的潛力。
儘管使用抗精神病藥物治療精神分裂症已經創造了奇蹟，但其有效性主要依賴於阻斷多巴胺能神經遞質。精神分裂症的另一個靶點——膽鹼能神經病理學，為靶向各種其他受體打開了大門。
瞭解毒蕈鹼受體特定亞型的作用，以及膽鹼能神經遞質在調節多巴胺能和（γ-氨基丁酸）GABA功能中的關鍵作用，可以解釋膽鹼能神經遞質在精神分裂症治療中的重要性。
精神分裂症中的膽鹼能神經遞質
膽鹼能神經遞質有兩種亞型：菸鹼受體和毒蕈鹼受體。菸鹼受體在精神分裂症中肯定會發揮作用。但有證據表明，毒蕈鹼受體是一個獨特的品種。中樞神經系統中的毒蕈鹼受體刺激和抑制途徑會透過特定腦區的投射影響多巴胺能和5-羥色胺能神經傳遞。
毒蕈鹼類和菸鹼類膽鹼能受體也各不相同。研究人員發現了五種毒蕈鹼受體亞型，分別稱為M1至M5。同樣，菸鹼受體亞型包括N1和N2，其中N1存在於骨骼肌中，N2存在於中樞和周圍神經系統中。
中樞膽鹼能神經遞質在精神分裂症中的作用依賴於多種證據：
多項屍檢研究和一項針對精神分裂症患者的神經影像學研究顯示，毒蕈鹼受體的表達減少。
精神分裂症患者的腦組織顯示，與未患精神分裂症的人相比，α-4β-2菸鹼類藥物表epibatidine的結合率增加了。
研究人員發現，α-7菸鹼受體與精神分裂症患者的感覺門控（忽略無關感覺輸入的能力）缺陷有關，這是精神分裂症的一個特徵。精神分裂症患者體內一種特定的α-7菸鹼受體剪接變體水平的降低和編碼這種受體的mRNA表達的減少，進一步證實了這種關係。
膽鹼能病理生理學的藥理學證據
20世紀40年代，儘管許多人都在思考膽鹼能藥物的潛力，但令人失望的初步結果以及對特定受體在大腦中的細微作用缺乏瞭解，阻礙了研究的進展。20世紀 90年代末和21世紀初，人們對毒蕈鹼受體的研究重新燃起了興趣。研究重點是毒蕈鹼受體表達不足的小鼠。研究人員還注意到，毒蕈鹼受體對多巴胺釋放的影響因大腦區域和毒蕈鹼受體亞型而異。
這些研究還表明，毒蕈鹼受體在調節大腦特定區域的多巴胺釋放方面發揮著重要作用。例如，在紋狀體中，抑制M3受體會抑制多巴胺的輸出。與此相反，抑制 M4多巴胺受體則會促進多巴胺能神經傳遞。
尼古丁與精神分裂症之間的毒性關係
流行病學證據也強調了膽鹼能神經傳遞在精神分裂症病理生理學中的關鍵作用。多年前，研究人員就發現精神病與吸菸之間存在密切聯絡。根據一項薈萃分析，首次發作的精神病患者中有一半以上（58.9%）經常吸菸。尼古丁暴露可能會改善認知和陰性症狀，這似乎會強化精神分裂症患者的菸草使用。與這一假設相一致的是，吸菸的精神分裂症患者比其他吸菸者吸得更深、時間更長。
從藥理學角度來看，尼古丁會啟用菸鹼乙醯膽鹼受體。這會刺激神經元釋放神經遞質進入特定的大腦區域，如中邊緣通路。神經元透過腹側被蓋區投射到凹凸核、杏仁核和海馬，傳遞多巴胺能訊號。中邊緣通路介導的獎賞迴路涉及成癮行為和情緒失調障礙。
除了多巴胺和多巴胺能途徑外，尼古丁還能調節其他多種神經遞質的釋放，包括穀氨酸、、5-羥色胺、類阿片、乙醯膽鹼和γ-氨基丁酸。
短效膽鹼能激動劑尼古丁可能改善抗精神病藥物的錐體外系症狀。暴露於尼古丁有助於透過增加中邊緣通路中的多巴胺水平來緩解抗精神病藥物的錐體外系症狀。
因此，多巴胺能活動的增加可能會拮抗抗精神病藥物的作用，從而有可能增加陽性症狀。這與一項研究高度吻合，該研究發現，與其他吸菸者相比，精神分裂症吸菸者的陽性症狀發生率更高。
不過，這項研究中的重度吸菸者的陰性症狀評分也較低。研究結果表明，膽鹼能通路在解決陰性症狀方面也具有潛在作用。
檳榔
透過一種不同的膽鹼能激動劑--檳榔中的一種精神活性生物鹼檳榔鹼（主要作用於 M1 和 M3 受體），確定了膽鹼能神經遞質在精神分裂症治療中的進一步藥理學證據。對使用檳榔和不使用檳榔的精神分裂症患者進行的橫斷面研究顯示，使用檳榔的精神分裂症患者在PANSS陽性和陰性分量表上的得分都較低。研究人員發現，服用檳榔對遲發性運動障礙或錐體外系症狀的嚴重程度沒有明顯影響。
儘管膽鹼能藥物仍然是精神分裂症的重要藥理靶點，但值得注意的是，香菸和菸草的使用是導致精神分裂症患者死亡率過高的重要原因之一。因此，戒菸是改善整體健康和延長壽命的一個重要目標。同樣，使用檳榔會形成致癌的亞硝胺，是導致口腔癌的主要危險因素。儘管我們仍應勸阻吸菸和使用檳榔，但有證據表明膽鹼能藥物在精神分裂症的治療中發揮著重要作用。這些發現為開發治療精神分裂症的膽鹼能療法鋪平了道路。
結論
半個世紀以來，多巴胺能阻斷劑在精神分裂症治療方面取得了進展，極大地改善了患者的治療效果。在大多數情況下，典型和非典型抗精神病藥物的使用都是針對精神分裂症的陽性症狀，抗精神病藥物在很大程度上未能解決陰性症狀。
透過進一步瞭解膽鹼能神經通路以及膽鹼能受體的特定作用和亞型，科學家們發現了精神分裂症病理生理學所涉及的新型膽鹼能靶點。這些發現將為精神分裂症的新型治療方案鋪平道路。
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