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EGFR罕見突變新進展分享
表皮生長因子受體（EGFR）突變作為（NSCLC）的常見驅動基因，最常見表現形式為19del和21L858R突變。而其他EGFR突變型別由於突變率低，一般定義為EGFR罕見突變或非經典突變，該突變通常缺乏大規模治療敏感性資料，治療證據多為病例報道。2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會中眾多重磅研究成果令人矚目。其中，針對EGFR罕見突變NSCLC的臨床試驗，為最佳化治療方案提供了重要線索。本文擷取2項關於EGFR 罕見突變NSCLC治療的臨床研究以饗讀者。
01
對於新診斷的非經典EGFR突變NSCLC患者的真實世界資料表明，未滿足的醫療需求較高[1]
在NSCLC中廣泛採用測序已經揭示了除了經典突變L858R和19del外的廣泛的致癌EGFR非經典突變，包括P環-aC 螺旋壓縮（PACC）和其他基因組。該研究旨在針對未經治療的NSCLC患者，探究EGFR突變譜，根據第二代和第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療效果的真實世界療效證據確定未滿足的醫療需求。
研究設計
在GuardantINFORMtm臨床基因組資料庫（3276例患者的一線治療資訊）中，對11434個新診斷和未經治療EGFR突變NSCLC的測序樣本進行分析，揭示了廣泛的非經典EGFR突變，並將離散的突變組與現實世界的治療實踐和治療結果相關聯。
研究結果
在NSCLC中有超過100種已證實的致癌EGFR突變表達。 非經典EGFR突變包括PACC、ECD和其他型別，佔新診斷EGFR突變NSCLC人群的23%，並且經常以複合突變的形式出現。 非經典EGFR突變患者的治療實踐仍然存在差異： 36%的患者接受了奧希替尼或阿法替尼，60%的患者接受了化療和/或免疫治療。 與經典EGFR突變NSCLC患者相比，非經典EGFR突變患者更早停止EGFR-TKI治療，化療仍然是最常見的治療方法。 此外，與僅表達L858R的患者相比，同時表達奧希替尼耐藥型非經典EGFR突變和L858R患者的預後更差。
圖1. 奧希替尼治療Ex19del、非經典EGFR突變+L858R突變、L858R突變患者的生存曲線
結論
與表達經典EGFR突變的NSCLC患者相比，非經典EGFR突變患者更早停止EGFR-TKI治療，化療仍然是最常見的治療方法，非經典EGFR突變患者預後較差。 上述真實世界資料強調了表達非經典EGFR突變患者未滿足的醫療需求，以及第四代TKI在新診斷環境中有效抑制非經典EGFR突變的潛力。
02
一項單臂、多中心的II期臨床試驗：Lazertinib用於治療攜帶EGFR罕見突變的NSCLC患者[2]
Lazertinib在作為單藥治療以及與Amivantamab聯合治療未經治療的EGFR啟用突變的患者中均顯示出顯著的臨床療效。先前的臨床前實驗表明，對於EGFR罕見突變，Lazertinib具有相對較低的IC50。因此，研究者啟動了一項前瞻性II期研究，旨在評估Lazertinib 240mg劑量在未經治療的EGFR罕見突變NSCLC患者中的有效性。
研究設計
該研究招募了確診為攜帶EGFR罕見突變的NSCLC患者（例如G719X、S768I、L861Q、G719X + S768I、G719X + L861Q、L861Q + S768I，以及其他如L747S、S720A、E709A、Exon 18缺失等），但不包括常見的EGFR突變（19del、L858R、T790M和ex20ins）。 參與者每天接受240mg Lazertinib治療，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。
研究結果
從2022年4月至2023年5月，研究者從韓國五個不同機構中招募了36名患者，資料截止日期為2024年2月29日。 研究佇列的中位年齡為67歲（範圍： 37-82歲），其中58.3%為男性，44.4%為從未吸菸者。 在入組時，41.7%的患者有腦轉移。
圖2. 患者基線特徵
中位隨訪時間為9.4個月，中位無進展生存期（PFS）為10.8個月。總體客觀緩解率（ORR）為50.0%，疾病控制率（DCR）為91.7%。
圖3. 總體人群的緩解情況
不同突變亞型的ORR分別為：G719X（64.3%），L861Q（54.6%），Exon 18缺失（0%），G719X+S768I（66.7%），S768I（50.0%）。不良事件導致47.2%的患者需要減少劑量，1名患者因2級肺炎而停止治療。
圖4. 不同亞組人群的緩解情況和PFS
結論
該研究強調了Lazertinib 240mg劑量治療攜帶EGFR罕見突變的未經治療患者的臨床療效。 值得注意的是，Lazertinib在G719X和L861Q突變患者中顯示出與臨床前預期一致的有希望的結果。 安全性與之前的註冊試驗一致，因此需要進一步的研究來證實Lazertinib在更大人群中治療EGFR罕見突變的臨床療效。 目前，研究者正在透過液體活檢分析Lazertinib的耐藥機制。
結 語
EGFR罕見突變NSCLC的治療一直以來都是臨床關注的熱點，臨床治療選擇非常有限，四代TKI值得期待。Lazertinib的II期臨床研究結果顯示了其在EGFR罕見突變患者中的有效性和安全性，為這一特定患者群體提供了可行的治療選擇，將有望填補當下臨床實踐的空白，滿足未能得到滿足的臨床需求。
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參考文獻：
[1]J.V. Heymach, E. Dardenne, J. Liao, et al. Real-world evidence of treatment practices and therapeutic outcomes for newly diagnosed NSCLC patients with non-classical EGFR mutations demonstrates high unmet medical need. ESMO 2024. Abstract 1264P.
[2]S. Park, H.K. Ahn, S. Lee, et al. Lazertinib for patients with NSCLC harboring uncommon EGFR mutations: A single-arm, phase II multi-center trial. ESMO 2024. Abstract 1270P.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
