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揭秘遺傳特徵，T1DM精準治療迎來新機遇
撰文：Key
1型（T1DM）是一種複雜的由T細胞介導的自身免疫性疾病，其發病與遺傳、環境觸發因素以及B細胞和T細胞對β細胞及其產物的自身反應有關。隨著對T1DM遺傳機制的深入研究，已發現一些與疾病遺傳易感性相關的基因變異和免疫機制，並且已經有多種免疫治療被評估用以干預和預防T1DM中β細胞的進行性破壞。
近日，中華醫學會糖尿病學分會第二十六次學術會議在南京召開，來自江蘇省人民醫院（南京醫科大學第一附屬醫院）楊濤教授就T1DM免疫治療的最新進展進行了專題報告，本文將為讀者梳理該專題的精彩內容。
1型糖尿病——
遺傳基因與患病風險深度剖析
首先，楊濤教授講道，T1DM也稱為胰島素依賴型糖尿病，是一種由於胰島β細胞自身免疫破壞導致的疾病。患者的免疫系統錯誤地攻擊並破壞了胰島β細胞，導致胰島素分泌減少或停止，從而使血糖水平升高。長期的狀態會導致多系統的慢性併發症，如失明、腎功能衰竭等，嚴重影響患者的生命質量和壽命。
圖1 T1DM的自然病程
T1DM患者通常伴有家族史，患者一級親屬（父母、子女、同胞）的發病風險顯著高於普通人群，尤其是同卵雙胞胎。早在20世紀70年代，研究者就發現人類白細胞抗原（HLA）基因與T1DM的發病密切相關。眾多研究表明，HLA基因是T1DM的主效基因。對普通人群的研究表明90%兒童起病T1DM患者攜帶HLA易感基因，攜帶HLA易感基因的T1DM一級親屬抗體陽性率和T1DM發病率均高於非HLA易感基因攜帶者[1]。
圖2 HLA易感基因與T1DM發病率的關係[1]
在不同人群中，HLA基因的某些多型性與T1DM的發病風險有關。HLA II類DR4/DQ8和DR3/DQ2與疾病風險的相關性在多達90%的T1DM患者中存在。DR3/DR3、DR3/DR9和DR9/DR9在我國和日韓地區T1DM患者中出現的頻率較高，其中易感程度最高的為DR3/DR3，其次為DR3/DR9，最低為DR9/DR9[2]。
同時，隨著全基因組關聯研究（GWAS）的不斷進展，發現了更多T1DM易感基因位點。楊濤教授團隊首次在中國漢族人群中對2596例胰島自身抗體陽性的T1DM病例和5082例正常人進行了兩階段的GWAS研究[3]，結果發現了三個在中國人群中鑑定出的易感位點：BTN3A1基因附近的rs4320356位點、GATA3基因的rs3802604位點及中國人群特有的新位點HLA-C 275。楊濤教授研究團隊還觀察到近一半高加索人群中報道的易感位點與中國人群T1DM無關聯或者頻率較低。
圖3 高加索人群和中國人群T1DM易感位點頻率和效應大小的異同點[3]
更重要的是，本研究構建的風險模型可以有效地用於中國人群T1DM患病風險及疾病進展預測，為未來個體化精準干預提供了切實可行的指標。
圖4 易感位點可以有效預測中國人群T1DM發病風險[3]
1型糖尿病——
免疫系統與胰腺β細胞的“致命邂逅”
楊濤教授繼續分享到，T1DM的發病除了與遺傳因素相關，還涉及免疫系統和胰腺β細胞之間的相互作用。T細胞是調節免疫反應的重要細胞。研究發現，在T1DM患者體內，特定型別的T細胞（如CD4+T細胞和CD8+T細胞）會識別並攻擊胰島β細胞。這種錯誤的免疫反應可能是由環境因素引發的。Treg細胞（）是一類具有免疫調節功能的T細胞亞群，能夠抑制自身免疫反應和炎症反應。這種Treg細胞亞群可能透過其特定的趨化因子受體表達模式，在胰島中發揮免疫調節作用，從而影響T1DM的發病程序[4]。
圖5 T1DM的免疫發生機制[4]
除了T細胞，B細胞在T1DM中也發揮著重要作用。B細胞生成的抗體可能會對胰島素和胰島β細胞產生攻擊作用。許多T1DM患者體記憶體在與胰島β細胞相關的抗體，包括胰島素自身抗體、穀氨酸脫羧酶抗體（GAD抗體）等。
T1DM的發生與免疫系統的炎症反應密切相關。免疫細胞在攻擊β細胞時，會釋放多種細胞因子（如腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1等），這些因子不僅促進炎症反應，還可能導致胰島細胞的進一步損傷。
T1DM免疫療法新突破，
遺傳風險評分助力精準治療
楊濤教授強調，T1DM免疫調節治療的首要目標是阻止或延緩β細胞功能的喪失。胰島細胞尚未完全被破壞前的這段時間是免疫干預治療的最佳時期。近年關於T1DM免疫調節治療的研究主要集中在T效應細胞和B細胞免疫調節等方面。
研究發現，抗CD3單克隆抗體替普利珠單抗能有效抑制胰島β細胞的自身免疫破壞，並能改善代謝，減少胰島素劑量。
在一項註冊性II期研究的結果顯示，在76例進展風險高的T1DM 2期受試者中，替利珠單抗組受試者確診為T1DM的時間顯著晚於安慰劑組（48.4 vs. 24.4個月，HR=0.41，P=0.006）；替利珠單抗組確診為T1DM的受試者比例也低於安慰劑組（43% vs. 72%）[5]。其常見的不良反應是淋巴細胞減少和皮疹。2022年美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批准替利珠單抗用於延緩成人3期和8歲及以上兒童2期T1DM的疾病程序，成為首款能延緩T1DM進展的藥物。
圖6 替利珠單抗對T1D發展的影響[5]
在T1DM的篩查指標與模型領域，有研究[6]透過T1DM遺傳風險評分（GRS2），結合了67個增加T1DM風險的HLA和非HLA單核苷酸多型性，分析預測患者（n=44 Teplizumab，n=32安慰劑）對免疫治療的反應。結果表明，隨著GRS2增加，安慰劑組T1DM風險增加，而治療組T1DM風險減少，且GRS2≥13的人群具有更大治療效益。因此，GRS2有助於篩選預防治療T1DM的可能獲益人群。還有研究[7]是以多項邏輯迴歸模型和二項模型組合為基礎，開發出多基因風險評分（PRS）模型，可透過非侵入性方法進行早期差異性篩查，能夠較好預測T1DM風險。
小結
T1DM的遺傳風險主要與HLA相關，尤其是HLA II類的DR4-DQ8和DR3-DQ2基因型。GWAS研究已發現60多個與T1DM易感性相關的基因位點，包括非HLA基因位點，這些基因位點透過影響T細胞的發育和功能，以及免疫細胞比例和細胞因子產生，參與T1DM的發病機制。GRS2的應用促進了糖尿病分類和T1DM的預測。此外，T1DM的遺傳特徵對免疫治療的療效有影響，透過篩選HLA、非HLA位點及GRS2，可以提前分層篩選出可能獲得更好療效的患者，實現個體化的精準治療。期待未來T1DM免疫治療能幫助實現更加個體化的精準治療。
參考來源：
[1] Tokunaga K, et al. Hum Immunol, 2001,62(9):1001-1008.
[2] Thorley J. et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Sep;10(9):621.
[3] Zhu M, et al. Diabetes Care. 2019 Aug;42(8):1414-1421.
[4] Pearson JA, et al. Immunother Adv. 2021 Nov 24;1(1):ltab024.
[5] N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):586.
[6] M.J.Redondo, et al. ADA 2024. Abstract 68-OR6.
[7] L. Mendizabal, et al. ADA 2024. Abstract 2002-LB.
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責任編輯丨小林
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