*僅供醫學專業人士閱讀參考
新研究揭示在帕妥珠單抗+高劑量曲妥珠單抗基礎上新增阿替利珠單抗不能改善HER2陽性的CNS緩解率。
HER2陽性乳腺癌具有較高的腦轉移發生率，且目前系統性治療方案有限。儘管已有研究顯示高劑量曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗在中樞神經系統（CNS）轉移患者中具有較高臨床獲益，但現有系統性抗治療對CNS的總體療效仍不盡人意。一項II期研究旨在評估阿替利珠單抗聯合帕妥珠單抗和高劑量曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的療效和安全性。考慮到HER2陽性腫瘤中豐富的免疫細胞浸潤以及免疫相關標誌物的預後價值，該研究假設抗HER2治療聯合免疫檢查點抑制劑可能會在CNS轉移中發揮協同效應。結果顯示，該組合療法並未顯著提高CNS緩解率。該研究因患者數量不足而提前終止，未達到預設的療效閾值。然而這一研究結果並未完全排除免疫治療在特定生物標誌物陽性患者群體中的潛在獲益。
研究方法
這項II期臨床試驗旨在評估阿替利珠單抗、帕妥珠單抗和高劑量曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的療效和安全性。符合2013 ASCO/CAP指南的HER2陽性、組織學確認的轉移性乳腺癌患者可參與。患者至少有一個可測量的CNS病變，有新的和/或進展性腦轉移的明確證據。排除已知軟腦膜轉移、當前使用高劑量全身皮質類固醇或之前使用過免疫檢查點抑制劑的患者。
評估和記錄CNS和非CNS部位的緩解情況。參與者在前24周每6周評估一次緩解情況，之後每9周評估一次。CNS緩解是主要終點，需要至少4周後確認部分緩解或完全緩解。基於腫瘤浸潤免疫細胞上PD-L1表達的百分比。PD-L1陽性意味著至少有1%的腫瘤浸潤免疫細胞表達PD-L1，而PD-L1陰性則意味著表達PD-L1的免疫細胞低於1%。
研究主要終點是依據RANO-BM標準評估的CNS客觀緩解率（ORR）。次要終點包括CNS緩解持續時間、雙部位無進展生存期（PFS）、CNS和顱外ORR、18周和24周時的臨床獲益率（CBR）、PFS、首次進展部位、總生存期（OS）以及治療組合的安全性和耐受性。劑量限制性毒性（DLT）包括與研究藥物相關的嚴重血液學和非血液學毒性。研究者使用NANO量表評估參與者的神經功能。
研究者收集了存檔組織樣本，並由經驗豐富的病理學家評估腫瘤浸潤性淋巴細胞（sTIL），使用VENTANA PD-L1檢測（SP142）進行染色。同時，透過先前組織活檢的下一代測序評估腫瘤突變負荷（TMB），並在治療週期的特定日期及治療結束時收集血液和腦脊液樣本。患者報告結局透過MD Anderson症狀清單-腦腫瘤評估和EQ-5D評估來測量，並在治療週期的特定時間點完成。
本研究採用Simon兩階段設計，旨在檢測CNS緩解率的差異。如果第一階段19名患者中少於4名有確認的CNS緩解，研究將終止。否則，將額外招募14名患者進入第二階段。研究結果將基於RANO-BM標準進行分析，並評估相關生物標誌物與臨床反應的關聯。
研究結果
■研究人群
從2018年3月8日至2020年1月21日，共有19名HER2陽性乳腺癌腦轉移女性患者參與這項臨床試驗，分別在兩個研究中心接受治療：Dana-Farber癌症研究所（11名患者）和西北大學醫院（8名患者）。在這些患者中，有14名（佔73.7%）曾接受過至少兩線針對轉移性疾病的化療。其中，6名患者（31.6%）曾經接受過腦部手術，9名（47.4%）接受過全腦放療，11名（57.9%）接受過立體定向放射治療。患者從接受CNS導向的放射治療到開始研究治療的中位時間為10個月。特別值得注意的是，有5名參與者（佔26.3%）在加入研究時尚未接受過任何針對腦轉移的治療，包括放療或手術。
截至2022年8月15日，中位隨訪時間為40.8個月。在資料截止時，所有患者均已停止研究治療；11/19（57.9%）已去世，7/19（36.8%）仍存活，1/19（5.3%）失訪。治療終止的原因包括：12/19（63.2%）患者CNS疾病進展符合RANO-BM標準，4/19（21.1%）患者非CNS疾病進展符合RECIST 1.1標準，2/19（10.5%）患者臨床進展，1名患者（5.3%）死亡。
■療效
19名可評估主要終點的患者中，有4名（21.1%）實現了顱內PR，其中2名患者確認了PR，確認的CNS ORR為10.5%。研究沒有達到預設的療效閾值，因此提前終止。在18周時，臨床獲益率（CBR）為42.1%，在24周時為31.6%。根據RECIST 1.1標準評估非CNS疾病，19名患者中有4名（21.1%）在治療24周時有臨床獲益。中位雙部位PFS為12.1個月。由於確認的CNS緩解患者少於4名，研究在第一階段後終止。
表1. 根據RANO-BM標準，中樞神經系統最佳緩解
■安全性
在前6名患者中未觀察到DLT。7名患者（36.8%）需要劑量延遲或暫停。1名患者因腹瀉和免疫相關性結腸炎在第16個週期後停用阿替利珠單抗。5名患者經歷了2至3級腹瀉，其中4名（80%）歸因於阿替利珠單抗和帕妥珠單抗。1名患者經歷了3級腹瀉，歸因於曲妥珠單抗。任何級別的不良事件中，最常見的是腹瀉（26.3%）和疲勞（26.3%）。腹瀉和疲勞需要減少所有研究藥物的劑量或暫停。2名患者（10.5%）經歷了無症狀的左心室射血分數（LVEF）降低。
■相關性分析
在17名患者（89.5%）中可獲得存檔組織，其中6名患者為CNS組織，5名患者為原發乳腺癌組織。在6名CNS病變患者中評估受體，5名患者的原發腫瘤和CNS之間HER2表達一致（患者3、6、7、10和19），而1名患者存在不一致值（原發標本HER2陽性，CNS標本HER2陰性，患者2）。每位患者的sTIL和PD-L1值在圖1中展示。儘管樣本量較小，無法達到統計學意義，但研究中沒有觀察到臨床反應與TIL、PD-L1和TMB存在相關性（P值=1）。根據NANO量表和PRO（MD Anderson症狀清單-腦腫瘤或EQ-5D）評估，研究發現在接受臨床獲益的患者中，神經功能檢查和症狀（圖2A）、癌症相關症狀（圖2B和C）以及總體健康狀況（圖2D）的趨勢有所改善。
圖1. 根據RANO-BM標準，在18周和24周時CNS的臨床獲益持續時間（n=19）
圖2. 醫生評估的神經功能檢查和患者報告結局（PRO）
研究總結
綜上所述，這項II期研究結果顯示，在HER2陽性乳腺癌腦轉移患者中，阿替利珠單抗的加入並沒有在帕妥珠單抗和高劑量曲妥珠單抗的基礎上帶來額外的CNS治療獲益。然而，鑑於本研究中PD-L1陽性患者的比例較低以及採用單臂設計的侷限性，研究並不排除免疫治療在生物標誌物富集人群中可能帶來的臨床獲益。因此，在未來的免疫聯合抗HER2治療研究中，應當考慮納入除PD-1/PD-L1抑制劑以外的其他免疫治療藥物。
參考文獻：
[1]Giordano A, Kumthekar PU, Jin Q, et al. A Phase II Study of Atezolizumab, Pertuzumab, and High-Dose Trastuzumab for Central Nervous System Metastases in Patients with HER2-Positive Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2024 Nov 1;30(21):4856-4865.
審批編號：CN-148776 有效期至：2025-12-03
本材料由阿斯利康提供，僅供醫療衛生專業人士參考
*“醫學界”力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
