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最佳化R/R CLL患者治療流程具有必要性
慢性淋巴細胞（CLL）以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結聚集為特徵，好發於中老年人群[1]；儘管靶向藥物的出現給CLL的一線治療帶來了巨大變化，但CLL患者仍不可避免會進展為復發/難治（R/R），臨床上一直在積極探索更優的R/R CLL治療方案。近年來，以BTK抑制劑（BTKi）、PI3k抑制劑（PI3ki）、BCL2抑制劑（BCL2i）、T細胞導向療法、CAR-T細胞療法、雙特異性抗體（bsAb）和BTK降解分子等為代表的創新藥物豐富了R/R CLL的治療選擇[1]。
近期，Blood Cancer Journal（IF=12.9）雜誌線上發表了一篇題為“Update on the management of relapsed/refractory chroniclymphocytic leukemia”的綜述，全面概述了R/R CLL患者的最佳治療方案，強調個體化的考量（包括對潛在副作用的耐受性和對治療療效的預測），進而對藥物及治療方式進行排序[2]。本文特整理該綜述的主要內容，為改善R/R CLL患者的生存預後帶來參考。
R/R CLL 患者治療前的評估
■關於後線治療時機的評估
R/R CLL的治療指徵應與初治（TN）CLL的治療指徵一致（iwCLL 2018標準），以維持患者健康和功能為最終目標，而不應為滿足iwCLL標準而推遲治療。進展為R/R CLL時，不需要立即改變或啟動後線治療。對於初治CLL，除非常規免疫抑制治療失敗，否則發生孤立性自身免疫性血細胞減少時並不強制要求患者進行治療。對於大多數接受治療的CLL患者，一代BTKi或維奈克拉似乎可成功改善或緩解繼發性自身免疫性血細胞減少。此外，復發時應事先與患者討論進一步治療的時機，確定未來的治療目標，並考慮臨床和血液學監測的頻率。
■關於CLL相關慢性併發症和其他健康問題的評估
CLL與固有的B淋巴細胞和T淋巴細胞功能障礙相關，可導致低丙種球蛋白血癥、複發性感染等多種併發症，並增加繼發惡性腫瘤的風險，還可能因既往治療出現顯著的免疫缺陷。
由於R/R CLL患者多為老年患者，可能伴有心血管健康狀況惡化、糖尿病和高血壓（HTN）、骨密度降低等多種疾病，同時還可能伴隨虛弱或無法獨立生活，嚴重威脅患者的健康和/或生存，因此應在治療前對患者的健康狀況進行評估和最佳化，以最大限度地減少新型藥物帶來的併發症風險。
對符合要求的惡性腫瘤患者進行乳房X線攝影檢查、宮頸塗片檢查、前列腺特異性抗原檢測和結直腸癌篩查等具有重要意義，同時必須採用皮膚保護措施和皮膚病學評估（每年），並鼓勵CLL患者接種針對季節性流感、肺炎鏈球菌和帶狀水痘的非活疫苗。
■關於基因組的評估
高危基因組異常（尤其是TP53異常）對CLL患者的預後具有重要影響，因此，治療前應透過核型分析和熒光原位雜交（FISH）進行重新評估，並對既往無TP53突變的患者進行TP53測序檢測。目前，R/R CLL患者對新療法的耐藥突變檢測仍處於研究階段，未來仍需要進一步探索。
■關於Richter轉化的評估
CLL病史包含向侵襲性B細胞淋巴瘤的Richter轉化（RT），但不同研究報告的發生率不同。以下情況可能存在RT：符合侵襲性B細胞淋巴瘤增殖特徵的新發發熱、高鈣血癥、不一致的局灶性腺病或累及結外部位等。
R/R CLL 患者的治療策略
若 CLL患者在化學免疫療法（CIT）或新藥治療後復發，不建議重複使用CIT。根據既往治療情況，推薦R/R CLL患者接受不同的後線治療方案：若既往僅接受過CIT，可選擇共價BTKi（cBTKi）或BCL2i；若接受過一種新藥後出現疾病進展，則一般建議選擇其他新藥。此外還有一些特殊情況，如在既往固定療程聯合治療（如ven-抗CD20單抗）後再次使用同樣的固定療程聯合方案治療等。
■cBTKi
目前已獲批上市的cBTKi主要為一代伊布替尼、新一代阿可替尼、澤布替尼，多研究證實，cBTKi治療R/R CLL可兼顧療效和安全性，展現了新型藥物的潛力。但一代和二代cBTKi之間的療效和安全性存在差異，臨床上應根據患者情況個性化使用。
■PI3ki
PI3Kδ亞型是一種激酶，可將訊號從細胞表面的BCR放大並轉導到下游AKT訊號通路，是CLL中最相關的靶點。PI3Ki是口服獲得的小分子，與PI3K的ATP結合袋結合，阻斷B細胞受體訊號傳導，具有改善CLL患者PFS的優勢。但目前，相較於其它藥物，PI3ki在療效、毒性和停藥率方面優勢不明顯。因此，相較於PI3ki，臨床上更推薦BTKi或BCL2i。
■BCL2i
相關研究表明，固定療程的維奈克拉-利妥昔單抗（VenR）可誘導深度緩解，且潛在的毒性可管理。但對於攜帶del（17p）、TP53突變或IGHV未突變等高危基因組特徵的患者，使用VenR後的PFS可能會更短。
■R/R CLL的治療順序
作為R/R CLL的高效治療方案，cBTKi和BCL2i-抗CD20 單抗可按任意順序依次使用，但當前缺乏相關順序療效差異的隨機研究資料。值得期待的是，目前相關研究正在積極探索中，未來會進一步公佈研究結果。但目前關於未來BTKi靶向治療的潛在排序仍存在諸多問題亟待解答，需進一步探索。
■T細胞導向療法
CAR-T細胞療法是近年來血液腫瘤領域的熱門療法，可觀的客觀緩解率（ORR）和骨髓（BM）微小殘留病灶（MRD）陰性率率展現了其治療CLL的潛力與前景，少數患者治療後可達到持久緩解，目前報道CAR-T細胞療法治療的持續時間長達10年。bsAb是另一種值得關注的療法，但目前關於bsAb在CLL中的資料較少，在接受固定療程NVG-111（ROR1 xCD3 bsAb）治療的少數R/R CLL患者中觀察到了客觀緩解。
■異基因造血幹細胞移植
異基因幹細胞移植（allo-SCT）是高危CLL患者的潛在治癒方法，但僅限於年輕、較健康的患者。目前，在高危CLL患者中選擇最適合進行allo-SCT的患者較為困難，可透過年齡和合並症預測非復發死亡（NRM）風險，並透過HCT-CI評分正式計算，來識別出適合移植的患者人群，從而使其獲益最大化。
■新興療法
新興療法主要包括：BTK蛋白降解劑、單克隆抗體等。其中，BTK蛋白降解劑（如NX-2127、BGB-16673和NX5948）對於既往接受過BTKi和BCL2i治療的患者（包括有BTK耐藥突變的患者）有潛在療效。而單克隆抗體（cirmtuzumab）可靶向ROR1，但僅少數CLL患者可獲得疾病穩定（SD）。建議接受BTKi治療後獲得不完全緩解或出現耐藥突變的患者，接受抗BAFF-R全人源單克隆抗體（Ianalumab, VAY736）加深緩解。
小結
近年來，伴隨著新藥的持續問世，R/R CLL患者迎來了諸多兼顧療效與安全性的創新藥物，但藥物的最佳排序方面也面臨著新的挑戰。對於R/R CLL患者的治療，應仔細考慮疾病負荷和動力學、高危基因組以及Richter轉化的風險。此外，應利用復發和後線治療之間的時間窗來最佳化CLL相關後遺症和非CLL相關健康問題。當需要治療時，針對R/R CLL的新療法的選擇和排序應個體化考慮患者的優先事項，包括對潛在副作用的耐受性和對治療療效的預測。
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參考資料：
[1]中國慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2022年版）.中華血液學雜誌, 2022,43(5) : 353-358.
[2]Bennett, R., Seymour, J.F. Update on the management of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood Cancer J. 14, 33 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01001-1
審批編號：CN-147303 有效期至：2025-02-12
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