ADC高效低毒，成為HER2陽性晚期患者的優選方案。
人表皮生長因子受體2(HER2)在大約20-25%的乳腺癌中擴增或過表達，與乳腺癌細胞的增殖和侵襲能力密切相關[1]。其生物學行為表現為高復發、轉移、耐藥和預後不良[2]。常規治療包括大分子單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和細胞毒化療方案。然而，由於其療效有限或嚴重藥物不良反應，迫切需要更有效和更安全的治療策略。抗體偶聯藥物（ADC）具有精準靶向、強效殺傷的抗作用，為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來了新的曙光，成為乳腺癌治療史上的重要突破。2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會已於當地時間5月31日-6月4日在美國芝加哥盛大召開，大會期間公佈了眾多ADC藥物在HER2陽性晚期乳腺癌領域的重磅研究成果，進一步驗證了ADC藥物的應用潛力。
近期，一項研究[3]評估了ADC藥物相比其他HER2靶向療法針對HER2陽性區域性晚期或轉移性乳腺癌患者的生存獲益，結果表明，ADC帶來的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）改善具有統計學顯著性，尤其是針對既往接受過抗HER2治療的患者，再次驗證了ADC藥物在HER2陽性晚期乳腺癌中的治療價值。現將研究主要內容梳理如下，以饗讀者。
研究方法
從PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase和clinical Trials共5個數據庫（從建庫至2023年3月）中檢索ADC靶向HER2陽性晚期乳腺癌療效的隨機對照試驗（RCT）。使用RevMan5.4軟體的Cochrane Collaboration偏倚風險評估工具對RCTs進行評估。透過薈萃分析，依據風險比(HR)和95%置信區間(CI)來評估ADC對HER2陽性晚期BC的PFS和OS獲益。
研究結果
研究選擇和特徵
共檢索到1311篇文章。其中，286項重複研究被排除。在審查標題和摘要後，還排除了另外900項研究，包括綜述、評論、病例報告和不相關研究。隨後，對125項研究的全文進行了檢查。最後，6項研究（7項RCT）被納入薈萃分析。研究選擇過程的流程圖見圖1。
圖1.文獻檢索和研究選擇流程圖
6項研究共納入3870例HER2陽性晚期乳腺癌患者，這些研究發表於2013年至2023年間，包括1項II期和5項III期研究。5項研究包括兩組，1項研究包括3組。研究中使用的ADC包括T-DM1、SYD985和T-DXd。所有研究均比較了ADC與其他HER2靶向治療方案的療效。
PFS薈萃分析
所有6項研究（7項RCT）均報告了ADC與其他HER2靶向治療方案在HER2陽性區域性晚期或轉移性乳腺癌患者中的PFS資料。由於研究間存在異質性(I2=88%，P<0.00001)，採用隨機效應模型進行分析。彙總的HR表明，與其他HER2靶向藥物加化療相比，ADC顯著改善了PFS（HR：0.63，95%CI：0.49-0.80，P=0.0002；圖2）。研究進行了按既往抗HER2治療分層的亞組分析，以進一步探索異質性的潛在來源。在未接受抗HER2治療的患者中，ADC與其他HER2靶向方案加化療的結局差異無統計學意義(HR：0.85，95%CI：0.73-1.00，P=0.05；圖3)，而對於既往接受過HER2靶向治療(HR：0.61，95%CI：0.53-0.70，P<0.00001；圖4)或曲妥珠單抗和T-DM1治療（HR：0.35，95%CI：0.28-0.45，P<0.00001；圖3）的患者，後續接受ADCs治療具有顯著優勢。然而，按治療線數分層的亞組分析並沒有降低異質性（圖3）。
圖2.接受ADC與其他HER2靶向方案的患者相比，PFS HR (A)和OS HR (B)的森林圖
OS薈萃分析
所有6項研究（7項RCT）均評估了接受ADC與其他HER2靶向治療方案的HER2陽性區域性晚期或轉移性乳腺癌患者的OS。由於研究間無異質性(I2=24%，P=0.24)，採用固定效應模型進行分析。彙總的HR發現，ADC延長了HER2陽性晚期乳腺癌患者的OS(HR：0.79，95%CI：0.72-0.86，P<0.0001；圖2)。研究進行了按治療線數分層的亞組分析，以確定從ADC治療中獲益最大的患者。結果發現，ADC作為一線療法並不能顯著改善OS(HR：0.90，95%CI：0.78-1.05，P=0.82；圖3)。然而，ADC作為後線治療顯著改善了OS(HR：0.74，95%CI：0.66-0.82，P=0.39；圖3)。
圖3. HER2陽性晚期乳腺癌患者按照既往抗HER2治療類別分層的PFS亞組分析(A)。HER2陽性晚期乳腺癌患者按照治療線數分層的PFS亞組分析(B)。HER2陽性晚期乳腺癌患者按照治療線數分層的OS亞組分析(C)。
敏感性分析和發表偏倚
透過剔除每項研究進行的敏感性分析表明，meta分析的結果可靠（圖4）。Egger檢驗結果表明在PFS和OS方面不存在發表偏倚(PFS：P=0.513，OS：P=0.602；圖4)。
圖4. PFS (A)和OS (B)的敏感性分析。PFS (C)和OS (D)的發表偏倚Egger檢驗
研究總結與思考
HER2是乳腺癌的關鍵預後因素，HER2基因異常可刺激細胞膜上HER2蛋白的轉磷酸化，並持續啟用與腫瘤細胞增殖相關的下游訊號轉導通路，從而預測惡性腫瘤。本研究結果顯示，在接受ADC治療的患者中，PFS和OS延長均具有統計學顯著性。其潛在機制可能與ADC的結構和功能有關。ADC不僅可抑制HER2二聚化和下游訊號通路的啟用，還可增加藥物在腫瘤細胞中的選擇性和細胞毒作用，同時減少全身藥物暴露導致的不良反應。ADC獨特的藥代動力學和藥效學特徵可改善HER2陽性區域性晚期和轉移性乳腺癌患者的結局。
亞組分析顯示，ADC作為一線治療未顯著改善既往未接受過抗HER2治療患者的PFS和OS。可能的原因包括，患者對ADC和其他HER2靶向治療聯合化療的高敏感性可能源於首次接受藥物治療。此外，其他HER2靶向治療聯合化療方案中使用的化療藥物劑量顯著高於ADC，這導致化療藥物的抗腫瘤作用相對更為突出，特別是在治療的早期階段。這些因素可能解釋了為何接受ADC治療的患者相較於接受其他HER2靶向治療聯合化療的患者未能顯示出明顯的生存優勢。
在既往接受過HER2靶向治療或T-DM1治療的亞組中，後續接受ADC治療患者的PFS和OS均顯著改善，這種改善可能歸因於腫瘤負荷的增加、嚴重的全身性毒性反應、患者耐受性的下降以及耐藥性的出現，這些因素限制了細胞毒化療方案的潛在益處。因此，全身毒性較低且靶向性更為精準的ADC藥物可能更適合這類患者。
對於既往在晚期階段接受過曲妥珠單抗和T-DM1治療的亞組中，後續接受T-DXd患者的PFS顯著改善。T-DXd是新一代ADC，由於結構設計和作用機制的改進，其療效明顯優於傳統藥物。首先，T-DXd透過穩定的可裂解連線子將曲妥珠單抗與高活性拓撲異構酶I抑制劑載藥DXd偶聯。藥物抗體比為8，明顯高於傳統ADC藥物僅為2-4的藥物抗體比。此外，DXd的抗腫瘤活性是SN38（伊立替康的活性代謝產物）的10倍，約是傳統化療藥物的1000倍。同時，T-DXd的抗腫瘤機制與乳腺癌抗微管蛋白類化療藥物不同，有效避免了交叉耐藥。而且，T-DXd表現出極好的細胞膜通透性，允許穿透鄰近的腫瘤細胞發揮強效旁觀者效應。因此，T-DXd可以達到優異的抗腫瘤效果，即使是針對HER2低表達腫瘤。
總之，該薈萃分析結果顯示，ADC治療HER2陽性區域性晚期或轉移性乳腺癌的療效優於其他HER2靶向治療方案，尤其是既往接受過HER2靶向治療的患者，其PFS和OS均顯著改善。這些發現為循證臨床決策提供了重要理論依據。
參考文獻：
[1]Dowsett M, Procter M, McCaskill-Stevens W, et al. Disease-free survival according to degree of HER2 amplification for patients treated with adjuvant chemotherapy with or without 1 year of trastuzumab: the HERA Trial. J Clin Oncol. 2009;27(18):2962–9.
[2]Ariga R, Zarif A, Korasick J, et al. Correlation of Her-2/neu gene amplification with other Prognostic and predictive factors in female breast carcinoma. Breast J. 2005;11(4):278–80.
[3]Kang Z, Jin Y, Yu H,et al. Relative efficacy of antibody-drug conjugates and other anti-HER2 treatments on survival in HER2-positive advanced breast cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2024 Jun 8;24(1):708.
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