編者按：這是“醫學界”推出的關注醫學前沿的文章，本文講述了一項多中心臨床試驗，這項研究將重新點燃急性缺血性卒中是否該進行抗凝治療的爭議話題。點選文末“醫學前沿”專欄合集，瞭解更多往期內容。
撰文丨凌駿
今年1月8日，浙江大學醫學院附屬第二醫院神經內科樓敏教授團隊在JAMA Neurology釋出了一項研究，引發國際學界的關注。同一天，美國賓夕法尼亞大學神經病學教授Brett Cucchiara等人跟進評論稱，毫無疑問，這將重新點燃急性缺血性卒中是否該進行抗凝治療的爭議話題。
“對於缺血性卒中患者，指南目前不推薦早期進行抗凝治療。”研究第一作者，副主任醫師張旭婷告訴“醫學界”，雖然理論上抗凝藥物能阻止患者血栓進展，但也有相應出血轉化的風險。根據《中國診治指南2018》，抗凝治療能降低缺血性腦卒中的複發率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發生率，但被症狀性顱內出血增加所抵消。
具體到臨床實踐，由於出血風險正隨著新型抗凝藥的出現而下降。到底該不該用，醫生也分成了“兩派”。因此樓敏教授團隊牽頭進行了一項多中心臨床試驗，以探索抗凝藥阿加曲班聯合口服抗血小板藥物治療進展性卒中的療效。
這項研究歷時兩年餘，得出的陽性結果被認為“可能為急性缺血性卒中抗凝治療開啟新篇章”。“尤其是對於那些錯過取栓、溶栓視窗期的患者，這項結果或將改寫指南。”張旭婷說。
或將改寫指南
阿加曲班是一種經典新型凝血酶抑制劑，其抗凝機制主要透過與凝血酶催化位點可逆性結合，達到直接抑制凝血酶而發揮抗凝作用，有可能在不增加出血風險的前提下有效治療進展性卒中。
張旭婷告訴“醫學界”，2020年起樓敏教授牽頭多中心招募了共628名急性進展性腦卒中患者，他們在卒中發生48小時內神經功能評分（NIHSS）進展大於等於2分，“這是臨床中很大的一部分患者群體，即在接受相應治療後，短期內還是出現了不可避免的，或不明原因的症狀加重。遇到這種情況，目前臨床醫生一般是增加補液量，比如掛更多的生理鹽水沖淡血栓，或者加強側支迴圈等，臨床效果因人而異。”
為了探索更高的獲益方案，研究團隊將患者隨機雙盲分為兩組，對照組303人接受常規的抗血小板治療，治療組298人則進一步聯合使用抗凝藥阿加曲班，90天時評估患者的恢復情況（mRS評分）。
結果顯示，治療組有240人（80.5%）達到了主要結局，mRS評分介於0-3分之間，而對照組僅有222人（73.3%）達到這一效果，風險比為1.10，具有統計學差異，表明了阿加曲班聯合口服抗血小板治療的有效性，顯著高於常規抗血小板治療。
在亞組分析中，研究人員還發現年齡、入組時的神經損傷程度、是否接受了再灌注治療等，對阿加曲班的有效性沒有顯著影響。
安全性是本次試驗的重點考察指標。研究發現，兩組患者不良事件發生率相似，症狀性顱內出血比例分別為治療組0.9%和對照組0.7%，表明抗凝治療並未額外增加症狀性顱內出血的風險。
值得一提的是，本次試驗特別之處還在於採取了固定速率、低劑量的阿加曲班給藥方式，這被認為可能是獲得陽性結果的關鍵。在此前其他相關試驗中，阿加曲班的使用量一般較高，而動態減少劑量有助於減少出血轉化的風險。
引發國際學界關注
據悉，本次研究結果或將關係到全球每年數以百萬計的缺血性腦卒中患者。
作為一種急性腦血管疾病，由於腦血栓造成的急性缺血性卒中（俗稱“腦梗死”）是最常見的卒中型別，約佔我國卒中的四分之三。在發病後6小時內進行溶栓或橋接取栓，“疏通血管”，是減少卒中後致殘、致死，提升預後的黃金治療方式。但實際則是，以我國為例，資料顯示3小時內能到醫院的腦梗死患者僅有11.79%，平均中位時間為24小時。
“缺血造成的大腦損傷是在跟時間賽跑，如果患者發病好幾天，腦細胞已經死亡，醫生再怎麼想辦法也於事無補。”樓敏教授表明，“我們必須儘早干預，才能體現出治療效果，因此本次研究將抗凝治療的時間限制在48小時內。”
幾十年前，對缺血性卒中患者使用抗凝藥的做法較為普遍，主要以肝素為主，但後來隨著一次又一次大規模“抗凝試驗”的失敗，2007年美國心臟協會/美國卒中協會發布指南規定，不建議對急性缺血性卒中進行緊急抗凝治療。
但全球不少臨床醫生仍認為，抗凝治療的獲益被忽視了，出血風險卻被誇大——這可以透過調整方案來解決。
“我們一直有個想法，就是卒中進展是因為血栓太頑固了，因此內心還是認同抗凝藥，只是以前的抗凝藥可能靶向部位太多，導致全身出血風險增高。”樓敏教授談到，“隨著精準抗凝藥的出現，出血風險減少，所以我們啟動了這項研究。”
浙江大學醫學院第二醫院神經內科此前的臨床嘗試，也為本次試驗設計奠定了基礎。“雖然不在指南推薦中，但對於個案，我們既往在評估後，也會根據情況使用阿加曲班。一般是發病前48小時低劑量使用，降低血栓進展風險。兩天後病情有所控制，開始降低給藥劑量和頻率。我們還會對患者定期監測，複查CT，發現出血風險並不高。”
不僅僅是浙大二院，據張旭婷介紹，此前不少神經內科團隊也會零星地、根據具體情況使用這一治療方式，只是這些經驗多侷限於單科室的臨床治療，鮮有人專門開展大規模隨機對照試驗，因此抗凝治療獲益的證據並不充足。
本次試驗填補了這一空白。結果釋出後，美國賓夕法尼亞大學神經病學教授Brett Cucchiara和猶他大學神經病學教授Jennifer J. Majersik共同發表評論，充分肯定了該研究的重要意義，同時還提出，這項結果是否能延伸至更廣泛的缺血性卒中患者？既然抗凝有效，能否在疾病進展前，提前就對高危患者使用？這些問題還需要更進一步的研究來解答。
儘早識別發病才是關鍵
儘管本次研究有望改寫臨床治療實踐，進一步降低人群缺血性卒中的疾病負擔，但毫無疑問，樓敏教授表示，缺血性卒中最有效的干預方式，是在發病後迅速識別並送入醫院，第一時間接受再灌注治療。
事實上，如何縮短腦梗患者的“院前時間”，始終是全球卒中救治領域面臨的重大難題。根據美國心臟協會和美國中風協會制定的“中風生存鏈”，需要同時解決的問題包括“症狀識別”“選擇呼叫急救服務”和“急救系統快速響應”。
2015年開始，我國啟動卒中中心的建設工作，重心之一就是普及腦梗死的溶栓技術，並不斷完善院內綠色通道，縮短患者從入院到開始治療的時間。
每耽誤一分鐘治療，大腦死亡約190萬個腦細胞，但無論是院前急救體系還是院內綠色通道，進一步縮短時間的潛力已經非常小。患者在家庭等環境下未能及時識別卒中發作，逐漸成為造成相關死亡和殘疾的主要原因。
“如果急性發作時的軀體症狀不太嚴重，一些患者可能會選擇等待，看看情況是否會好轉。”由於醫學資訊普及率的差異，相比發達的城區中心，越是偏遠地區，拖延的現象也越為普遍。
醫生提醒，提高卒中的疾病知曉率，及時識別患者的卒中發病，迅速撥打120急救並進入診治環節，最終將決定卒中患者終身生存質量。
注：
2021年，中國卒中學會正式釋出了識別卒中早期症狀的“BE FAST口訣”：
“B”——Balance是指平衡，平衡或協調能力喪失，突然出現行走困難。
“E”——Eyes是指眼睛，突發的視力變化，視物困難。
“F”——Face是指面部，面部不對稱，口角歪斜。
“A”——Arms是指手臂，手臂突然無力感或麻木感，通常出現在身體一側。
“S”——Speech是指語言，言語含糊不清、不能理解別人的語言。
“T”——Time是指時間，上述症狀提示可能出現卒中，請勿等待症狀自行消失，立即撥打120獲得醫療救助。
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