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34歲年輕HER2陽性晚期伴腦、骨等多發轉移患者的治療歷程，晚期一線曲帕雙靶聯合化療後進展，晚期二線德曲妥珠單抗爭取長期獲益，二線PFS已超過16個月。
本病例患者初診為雙側乳腺浸潤性導管癌IV期伴淋巴結、骨、，cT4N1M1，LuminalB型，HER2陽性，行全腦放療後進行解救治療。 晚期一線進行曲帕雙靶聯合多西他賽化療，6週期療效評估疾病穩定（SD），後雙靶向維持治療。 後患者出現顱內外進展、新發脊膜轉移，一線無進展生存期（PFS）為10個月； 晚期二線使用德曲妥珠單抗治療至今，脊膜、腦轉移灶顯著縮小，控制時間長，晚期二線PFS＞16個月，並仍在持續獲益中。
病例簡介
34歲女性患者，無家族史，2017年行子宮良性腫物切除術。
診療經過
入院查體
2022年6月，患者自述發現左乳頭凹陷，雙眼視物重影並進行性加重；無明顯頭暈、頭痛等
2022年7月，查體發現左乳腫物，大小約2.5cm，活動度欠佳，左乳頭內陷，無壓痛，無乳房區域性皮膚破潰紅腫，皮膚無變薄，皮下未見擴張靜脈，無乳頭溢液。
輔助檢查
2022年8月1日，外院行乳腺超聲示：右側乳腺外上象限2點，大小約23*20*22mm，考慮惡性腫瘤（MT），雙側腋窩見腫大淋巴結。
乳腺超聲示，左側乳腺多發實質性團塊：較大範圍之一位於外上象限，大小約51.9×29.0×46.9mm，延伸至乳頭，擬BI－RADS 5類，右側乳腺12-1點回聲減低區：大小約22.7×15.2×17.0mm，擬US-BI-RADS 4B類；雙側腋窩見低迴聲數個，右側之一約：25×10mm，左側之一約：17×10mm，部分淋巴門結構不明顯，雙側鎖骨上未見明顯異常腫大淋巴結。
乳腺MRI增強示，左乳多區域分佈腫塊及非腫塊強化，累及乳頭，擬BI-RADS 5類；右乳上部前緣至右乳頭水平乳暈後區多發聚集強化灶及強化結節，擬BI-RADS 4B類。雙側腋下多發增大淋巴結。左內乳淋巴結顯示。附見：胸骨區域性異常強化。
2022年8月10日，雙乳腫物穿刺&雙側腋窩淋巴結穿刺示左乳浸潤性導管癌，II級，免疫組化：ER（80%+），PR（80%+），HER2（3+），Ki67（約40%+）；右乳少量浸潤性癌成分，II級，免疫組化：ER（60%+），PR（5%+），HER2（3+），Ki67（約5%+）。
2022年8月13日，PET-CT顯示，淋巴結、骨、腦轉移可能。頭顱MR示，顱內多發佔位，擬轉移瘤。
圖1. 患者影像學資料
患者診斷為雙側乳腺浸潤性導管癌，ER+，PR+，HER2（3+），LuminalB型（HER2陽性），初發IV期，cT4N1M1，伴淋巴結、骨、腦轉移。
解救治療
2022年8月29日-2022年9月13日行全腦放療，30Gy/10Fx；地舒單抗 q28d行骨轉移治療。
圖2. 腦轉移灶影像學資料
晚期一線治療
2022年9月22日，接受曲帕雙靶聯合多西他賽化療。
2023年1月9日、2023年3月9日療效評估為SD。
2023年3月11日-7月1日，接受曲帕雙靶維持治療（患者拒絕內分泌治療）。
2023年7月20日，出現顱內外進展、新發脊膜轉移，療效評估為PD。晚期一線PFS為10個月。
圖3. 晚期一線治療的影像學資料
晚期二線治療
2023年7月26日使用德曲妥珠單抗 380mg q3w治療至今，各中樞神經系統轉移灶均縮小，疾病控制良好。
圖4. 晚期二線治療的影像學資料
截止目前，晚期二線PFS＞16個月，並仍在持續獲益中。
專家點評
腦轉移人群中，德曲妥珠單抗可取得較好的獲益
腦轉移一旦發生，患者病情會迅速惡化，並且由於血腦屏障（BBB）的限制，系統性治療藥物難以起效，這極大地增加了治療的難度，並導致患者的預後普遍較差，生存時間明顯縮短。有資料表明，乳腺癌不伴腦轉移的總生存期（OS）僅約1年[1]。ADC藥物的出現可為腦轉移患者帶來新的希望。DESTINY-Breast01、02、03研究的彙總分析結果表明，在穩定性腦轉移患者群體中，德曲妥珠單抗治療組與對照組的中樞神經系統客觀緩解率（CNS ORR）分別為45.2%和27.6%，CNS 中位PFS分別為12.3個月和8.7個月[2]。2023年ESMO晚期乳腺癌指南中，德曲妥珠單抗被推薦為HER2陽性轉移性乳腺癌非活動性腦轉移二線治療的唯一推薦方案，為HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者提供了一種高效的治療選擇[3]。
對於腦轉移這一人群，德曲妥珠單抗仍舊不斷在這一領域進行探索。2024年ESMO大會上首次公佈了DESTINY-Breast12這一聚焦於HER2陽性晚期乳腺癌伴腦轉移的人群。研究結果顯示[4]，在腦轉移人群中，77例穩定腦轉移患者的CNS ORR為79.2%；61例活動性腦轉移患者的CNS ORR為62.3%，其中23例未經治療的活動性腦轉移患者，CNS ORR高達82.6%。
圖5. DESTINY-Breast12研究的CNS ORR資料
基於上述研究，2024年CBCS指南中，德曲妥珠單抗作為HER2陽性乳腺癌（無論是否有腦轉移）二線治療的唯一“推薦”用藥[5]。並且，腦脊膜轉移的患者通常治療效果差，生存時間較短。在DESTINY-Breast系列的相應臨床研究中雖然沒有入組腦脊膜轉移的患者，但是也有ROSET-BM、DEBBRAH等小樣本的研究提示德曲妥珠單抗對於腦脊膜的轉移同樣有效。該患者在接受了德曲妥珠單抗治療後MR也提示腦轉移和脊膜轉移病灶均獲得了長時間的控制。
突破性療效，德曲妥珠單抗為HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療優選
德曲妥珠單抗不僅在腦轉移患者中取得良好的療效，而且在非腦轉移人群中展現出更優的療效。DESTINY-Breast03研究的亞組分析中，BICR評估的德曲妥珠單抗組非腦轉移人群佔83.5%，中位PFS為37.3個月，而腦轉移人群佔16.5%，中位PFS為14.1個月 [6] ，結果表明，德曲妥珠單抗在非腦轉移患者中的中位PFS獲益相較於腦轉移人群資料更加顯著。
不僅如此，德曲妥珠單抗在HER2陽性晚期乳腺癌總體人群中也取得了良好的獲益。DESTINY-Breast03研究是德曲妥珠單抗的關鍵研究。既往公佈資料顯示 [6] ，在曲妥珠單抗和紫衫烷經治的HER2陽性晚期乳腺癌患者中，德曲妥珠單抗組經BICR評估的中位PFS為28.8個月，是對照組的4倍。德曲妥珠單抗以前所未有的PFS獲益，奠定了其在HER2陽性晚期乳腺癌治療領域的二線標準治療地位。
圖6. DESTINY-Breast03研究的PFS資料
此外，2024年ASCO年會公佈的DESTINY-Breast03研究的總生存期（OS）資料顯示，德曲妥珠單抗組的中位OS長達52.6個月，相較於對照組延長了近10個月 [7,8] 。德曲妥珠單抗不僅大幅延長PFS並且可使患者生存期顯著延長，進一步支援了其二線治療優選地位，這無疑為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來了極大的治療希望。
圖7. DESTINY-Breast03研究的OS資料
基於該研究突破性獲益，包括CSCO、CACA-CBCS、NCCN、ESMO、ASCO和ABC7等國內外權威指南均一致推薦德曲妥珠單抗作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療優選方案 [3,5,9-13] 。值得注意的是，今年更新的《CSCO乳腺癌診療指南2024》中，德曲妥珠單抗取代了T-DM1成為經曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的I級推薦方案(推薦等級：1A)[9]。前不久更新的《中國晚期乳腺癌規範診療指南（2024版）》，將德曲妥珠單抗作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的優先推薦（推薦等級：IA）[13]。並且值得慶幸的是，2024年11月28日，《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2024年）》中納入了德曲妥珠單抗這一新型ADC藥物，這一舉措為我國更多HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來更多治療選擇，增加德曲妥珠單抗的可及性，為更多患者帶來療效佳的藥物。
圖8. CSCO乳腺癌診療指南的更新
綜上所述，無論患者是否存在腦轉移，德曲妥珠單抗都能為患者帶來深度且持續的獲益，但在非腦轉人群中可取得更佳的獲益。結合本病例來看，年輕女性HER2陽性晚期乳腺癌伴腦、骨轉移，晚期二線脊膜轉移後使用德曲妥珠單抗治療，轉移灶縮瘤明顯，疾病控制良好，晚期二線PFS＞16個月，並仍在持續獲益中，有效改善了腦脊膜轉移患者的生存！本案例從真實世界角度，驗證了德曲妥珠單抗在晚期二線應用的優異表現。這一病例也可給臨床實踐帶來新的思考，在晚期二線儘早應用療效優越的藥物，或可達到逆轉生存結局的效果。而隨著新型ADC藥物德曲妥珠單抗納入國家醫保，相信能為更多的抗HER2乳腺癌患者帶來生存獲益！
精彩資訊等你來
專家簡歷
上官誠芳
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
腫瘤科
醫學博士，副主任醫師
專業特長：乳腺癌、頭頸部腫瘤及消化道腫瘤綜合治療
中國抗癌協會食管腫瘤整合康復專業委員會委員
精準治療與腫瘤MDT專業委員會上海站秘書
上海市抗癌協會胃癌分子靶向與免疫治療專業委員會會員
上海市抗癌協會疑難腫瘤（MPN和CUP）專業委員會會員
上海市歐美同學會黃浦分會醫療學會會員
專家簡歷
瞿晴
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
腫瘤科
副主任醫師、博士
上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員
上海市女醫師協會乳腺專委會副主任委員
上海市抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專委會委員
上海市抗癌協會疑難腫瘤專委會委員
中國老年保健協會乳腺癌專委會委員
中國女醫師協會乳腺疾病研究中心青年委員
長期致力於乳腺癌的綜合治療
參考文獻：
[1]Riecke K, Müller V, Neunhöffer T, et al. Long-term survival of breast cancer patients with brain metastases: subanalysis of the BMBC registry. ESMO Open. 2023;8(3):101213.
[2]Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O.
[3]G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.
[4]Lin N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO LBA18.
[5]中國抗癌協會與中華醫學會腫瘤學分會乳腺癌診治指南與規範(2024年版 精要本).
[6]Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117.
[7]Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.
[8]Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2208-2215.
[9]中國臨床腫瘤協會（CSCO）乳腺癌診療指南2024.
[10].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 6.2024 — November 11, 2024.
[11]Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023 Aug 1;41(22):3867-3872.
[12]ABC7晚期乳腺癌國際共識.
[13]中國晚期乳腺癌規範診療指南（2024版）
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
