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一文彙總2024年度SMA診療新證據。
引言
脊髓性肌萎縮症（spinal muscular atrophy，SMA）是一種由於脊髓前角α‑運動神經元退化變性，導致肢體和軀幹進行性、對稱性肌無力和肌萎縮的常染色體隱性遺傳性疾病，常伴有呼吸、消化和骨骼等多系統損害[1]。SMA可發生於各年齡段，其在嬰幼兒中致死率高，而在成人和青少年SMA患者中致殘率高，嚴重影響患者的生活質量，醫療負擔沉重。
近年來，疾病修正治療（DMT）藥物的研發獲批上市開啟了SMA精準治療新時代，圍繞SMA開展的篩查、診療、管理等全週期相關研究正如火如荼地開展。2024年已近尾聲，在過去的一年中SMA領域有哪些新發現與進展？讓我們來一睹為快吧！
01
疾病自然史研究進展
■2型和3型SMA的長期自然史：一項基於HFMSE進行的4年國際研究[2]
一項為期4年的國際多中心（比利時、義大利、西班牙、美國、英國）研究基於前瞻性收集資料，分析了2型和3型SMA患者的Hammersmith功能運動量表擴充套件（HFMSE）縱向變化，並評估了HFMSE變化與基線年齡、性別、運動功能、SMN2複製數等變數的關聯。結果顯示，2型和3型SMA患者的HFMSE評分隨時間顯著降低，在2型 SMA （n=226）和3型SMA（n=162）中4年平均變化分別為-2.20分和-2.75分，其中患者基線年齡和基線運動功能影響HFMSE評分變化幅度，2型SMA在5~14歲可坐者中平均變化值最大，達-5.2分，3型SMA在7~15歲可走者中平均變化最大，達-5.5分，在7歲以下和15歲以上的SMA IIIa型亞組中平均變化最小。該研究結果提示仍需定義更小亞組SMA患者的疾病進展模式，有助於更加精準地評估DMT療效。
近年來，DMT藥物的出現改寫了SMA的疾病自然程序。隨著DMT藥物進入臨床，不僅僅是1型，其他各型SMA患者越來越廣泛接受治療，因此SMA疾病自然史資料越來越難以獲取，可能會導致今後開展臨床研究時，由於缺乏長期自然史資料進行比較，難以解釋DMT對這類患者的長期療效。本項研究首次提供了使用HFMSE評估未經治療的 SMA 2型和3型患者的4年縱向資料，不僅強調了在解釋療效資料中考慮年齡和基線功能等變數的臨床意義，還描述了SMA不同年齡和功能亞組的長期變化，提供了可用於未來比較的參考資料，有助於解釋長期臨床試驗結果和真實世界資料。
02
SMA篩查及診斷進展
■肌肉超聲聯合床邊血漿SMN檢測助力SMA早期篩查和監測[3]
針對可疑SMA開展廣泛篩查有利於及早發現更多患者並開展早期干預，理想的篩查手段應具備高效、無創等特點。在2024年3月召開的第4屆SMA EUROPE大會上，一項橫斷面、前瞻性、為期6個月的佇列研究，納入49例基因確診的SMA患者，旨在最佳化血漿SMN分析和肌肉超聲在SMA患者篩查和監測中的應用[3]。結果顯示：
快速SMN檢測儀檢測的血漿SMN水平與免疫印跡結果高度一致（kappa=0.82）；
肌肉超聲聯合臨床評分和血漿SMN檢測篩查SMA的敏感性為93%（95%CI: 90%～96%），特異性為91%（95%CI: 90%～92%）；
在6個月的臨床監測中，肌肉超聲回聲強度、SMN蛋白水平與臨床評分之間存在中度相關性（r = 0.78）。
該研究提示，肌肉超聲與床邊快速血漿SMN檢測聯合使用，可成為篩查和監測SMA患者有效且無創的方法，尤其對於資源有限、無法進行基因篩查與檢測的地區可能具備較大應用前景。
■三代單分子實時測序技術（LRS）提升SMA診斷效能[4]
今年年初，首都兒科研究所遺傳室宋昉教授團隊釋出了一項有關應用基因測序進行SMA篩查與診斷的研究資料[4]。該研究對來自67個家系的202個樣本進行三代單分子實時測序技術（LRS）檢測，並與SMA傳統方法檢測結果進行比較。結果提示，LRS對SMN1和SMN2 複製數檢測的準確率可達100%（202/202）和99.5%（201/202）。不僅如此，該方法還可對基因序列和結構變異進行分析，除了常見的1+0攜帶者外，LRS可對SMN1 1+1d和2+0進行全面的攜帶者篩查。
該項研究在團隊十餘年積累的SMA基因資料庫的基礎上，建立和改進了LRS，使SMA疾病的遺傳檢測能力得到全面提升，實現了對各種SMA基因型的精準分析，包括SMN1和SMN2基因複製數、基因序列和結構變異，並能發現2+0攜帶者。該研究報道了迄今為止最豐富的SMN1變異圖譜，將助力推進SMA患者診斷、新生兒篩查和攜帶者篩查。
03
SMA量表評估進展
■CEDAS：一種評估SMA患者延髓功能、預測餵養結局的新型量表[5]
兒童飲食活動量表（Childrens Eating and Drinking Activity Scale，CEDAS）是為了彌補兒科個體有效性的差距而開發的量表，現逐漸應用於臨床[6]。在2024年10月召開的第29屆世界肌肉學會（WMS）國際年會上，一項研究採用CEDAS評估了FIREFISH研究中接受利司撲蘭治療的1型SMA患者的餵養和吞嚥功能[5]。CEDAS分為1～6分，評分越低，提示延髓功能越差。
表1 CEDAS量表[6]
結果顯示：
經過2年的利司撲蘭治療，大多數1型SMA患者的餵養和吞嚥功能得到維持或提升，83%（48/58）患者可以經口進食，71%（41/58）患者能夠完全經口進食（CEDAS 評分≥4分），12%（7/58）患者採用經口和經管混合進食（CEDAS 評分2或3分），7%（4/58）患者完全經管進食（CEDAS評分1分）；
在評分變化方面，48%（28/58）患者CEDAS評分保持穩定，16%（9/58）患者 CEDAS評分改善。CEDAS評分越高的患者，呼吸相關住院時間越短，提示這部分患者延髓功能保持穩定。
該項FIREFISH研究事後分析結果提示CEDAS評分與經利司撲蘭治療後的1型SMA患者餵養結局之間存在很強的相關性。
■1年內RHS的微小改善對不同型別SMA患者生活質量都十分重要[7]
獨立執行日常生活活動能力（ADL）是SMA患者健康相關生活質量的關鍵決定因素，患者報告結局（PRO）的評估是探索最佳疾病診療策略的工具之一，能夠多維度衡量藥物治療等對生活質量的影響，也能為SMA患者的預期管理提供現實的參考。在真實世界中，患者越來越多地參與到臨床決策中。
修訂版漢默量表（RHS）是臨床醫生報告的運動功能測試，2024年Cure SMA大會上公佈的一項線上調查研究旨在從患者和照料者角度定性RHS有意義的變化[7]。該研究共納入37名受試者，包括21名患者和16名照料者，最終共有35名受試者完成了2輪訪談。從結果來看，所有受試者（35/35,100%）均認為RHS總評分維持1年是重要且有意義的結果，1年內RHS總分變化1分對大多數可行走和不可行走患者來說都是有意義的。訪談結束後進一步開展了更大規模的線上調查，其結果支援第1輪和第2輪訪談結果。大多數受訪者均認為，無論是否處於可行走狀態，RHS總分維持（106/114，93%）和微小改善（110/114，96%）是重要的。
該結果在另一項來自克羅埃西亞的真實世界研究中得到證實，該研究共納入31 例 2～3 型成人SMA患者，患者均接受利司撲蘭治療，其中6例3型患者接受了RHS評估，其RHS平均分值相較基線增加了2.67分（SD=3.45）。而該研究中所有患者均報告了生活質量的改善，包括日常活動能力、獨立性增加、人際關係和自我形象的改善等[8]。上述研究結果表明，1年內RHS的微小改善對其生活質量都是有意義且十分重要的，在臨床應用中或可將其作為利司撲蘭治療SMA患者時的病情與療效評估手段。
04
SMA治療進展
■利司撲蘭FIREFISH研究5年隨訪資料公佈：81%的患兒實現無事件生存，不良事件發生率/住院率逐年下降[9]
在2024年6月的Cure SMA大會上公佈了利司撲蘭FIREFISH研究5年隨訪結果。FIREFISH是一項為期5年的開放標籤、多中心研究，旨在評估利司撲蘭在1-7月齡1型SMA患兒中的療效、安全性、耐受性、藥代動力學和藥效動力學，完整地包括了為時2年的劑量探索階段（n=21）和確定劑量下評估療效和安全性（n=41）階段，治療2年後進入為時3年的開放擴充套件期，最終共49例兒童患者完成了5年的隨訪。
結果顯示，利司撲蘭治療5年，在生存率方面，1型SMA患兒無事件生存時間相比自然史獲得極大提高，91%患兒存活，81%患兒無事件生存，且每年需住院治療的患兒例數持續降低；在運動功能方面，大部分患兒能達到/維持頭部控制、翻身、獨坐、站立、行走這些未經治療下無法達到的運動里程碑，並且96%患兒保留吞嚥功能，91%患兒可實現經口餵養；在安全性方面，持續治療5年的過程中未發生可導致停藥的不良事件（AE），並且AE、嚴重AE和感染率也持續下降。該研究結果表明，對於1型SMA患兒來說，利司撲蘭療效肯定，並且安全性可靠，耐受性良好。
■RAINBOWFISH研究2年資料公佈：利司撲蘭治療症狀前SMA患兒2年，大多數患兒實現獨坐和行走[10]
對於SMA患者，症狀前診斷並治療優於症狀後治療。RAINBOWFISH是一項開放標籤、單臂、多中心研究，評估了症狀前SMA患者（n=26）在六週齡前啟動利司撲蘭治療的有效性和安全性，今年WMS大會上公佈了RAINBOWFISH的2年研究資料。結果顯示，接受利司撲蘭治療2年後，大多數患者達到了關鍵的運動里程碑，並且沒有出現導致退出研究或停止治療的死亡或不良事件（AEs）。
所有SMN2複製數≥3的患者（n=18），均在貝利嬰幼兒發展量表第三版（BSID-III）和漢默史密斯嬰兒神經檢查模組2（HINE-2）的評估中達到了站立和行走的里程碑（100%）；
所有SMN2複製數為2的患兒（n=5）均能獨坐（100%），大多數能夠獨站和行走（60%）；
所有患兒均能夠吞嚥和經口進食，且沒有患兒需要永久通氣。
在BSID-III認知量表的評估下表現出與未患SMA的兒童相符的認知能力。
該研究結果證實，早期利司撲蘭干預為症狀前SMA患者帶來有意義的生活改善，未來需與新生兒篩查結合，為更多患者帶來良好預後。
■DEVOTE研究B部分和C部分資料公佈：更高劑量諾西那生治療SMA的最終結局如何？[11]
諾西那生對不同分型的SMA均展現出具有臨床意義且持久的療效，經過10餘年的研究，12/12 mg劑量方案的安全性特徵已得到證實。DEVOTE研究是一項分為A、B、C三個部分的全球性Ⅱ/Ⅲ期研究，旨在評價鞘內注射50/28 mg諾西那生的療效、安全性、耐受性以及藥代動力學（PK）特性，今年WMS大會上公佈了DEVOTE研究B部分及C部分研究結果，其中未經治療的嬰兒型和遲髮型SMA受試者入組DEVOTE研究B部分，從12/12 mg方案轉換而來的受試者入組C部分。
圖2 DEVOTE研究設計
研究結果顯示：
50/28 mg方案耐受性良好；
在B部分嬰兒型患者中，在主要終點方面，治療第183天時，50/28 mg組的CHOP-INTEND評分較基線增加了15.1分，而ENDEAR研究匹配的假操作對照組則降低了11.1分；在接受50/28 mg諾西那生的受試者中符合HINE-2應答者定義的受試者比例顯著高於假操作對照組（58% vs. 0%；p < 0.0001）；第302天時，與50/28 mg組相比，12/12 mg組的平均CHOP-INTEND和HINE-2評分改善幅度更高；在無事件生存方面，與假操作對照組和12/12 mg組相比，50/28 mg組發生死亡或永久性通氣（EFS）的風險分別降低了67.8%和29.9%；在血漿NfL變化方面，第183天時，50/28 mg組的血漿NfL較基線降低了94%，而假操作對照組降低了30%，第64天時與12/12 mg組相比，50/28 mg組的血漿NfL降幅更大。
在B部分遲髮型患者中，第302天時，50/28 mg組HFMSE評分的平均變化大於12/12 mg組，獲得的改善大於CHERISH研究的匹配12/12 mg組和假操作對照組；50/28 mg組RULM評分的平均變化大於12/12 mg組，獲得的改善大於CHERISH研究的匹配12/12 mg組和假操作對照組。在這部分患者中，與 12/12 mg組相比，50/28 mg組血漿NfL水平下降更快，第64天時的降幅更大。
在C部分由接受12/12 mg方案數年後轉換為50/28 mg方案的受試者組成的多樣化佇列（4-65歲）中，觀察到了HFMSE評分和RULM評分改善。
該研究結果提示，與12/12 mg方案相比，50/28 mg方案耐受性良好，安全性特徵與12/12 mg方案基本一致；在第64天時，與12/12mg組相比，50/28mg組血漿NfL的降幅更大，但從第4個月開始, 兩種劑量的NfL降低趨勢幾乎一致，表明該方案是否能減緩神經退行性變仍需要更長時間的研究證據支援。
■Onasemnogene abeparvovec真實世界研究結果顯示：運動、呼吸和營養結局取決於基因治療的啟動時間和患者初始狀態[12]
今年10月，柳葉刀子刊《Lancet Reg Health Eur》（IF:13.6）釋出了一項真實世界研究資料，該研究納入德國、奧地利和瑞士 （D-A-CH地區） 29個專業神經肌肉中心接受Onasemnogene abeparvovec（OA）治療的SMA患者，評估其接受OA治療後的WHO 粗大運動里程碑、運動功能、營養和呼吸支援需求以及不良事件，同時分析潛在的預測因子，例如接受OA治療的年齡、SMN2 複製數、既往治療和症狀狀態[12]。
該研究共納入343名SMA 患者，最長隨訪43個月（平均13.8±9.5個月），接受OA治療時平均年齡為14.0個月（範圍0~90個月），79例（23%）患者在治療時處於臨床症狀前期，172例（50%）患者此前接受過利司撲蘭和/或諾西那生治療。結果顯示，患者功能性運動改善與接受OA治療時年齡較低相關，6周以下時接受治療、攜帶3個SMN2複製、治療時處於臨床症狀前狀態的患者群體運動結局最佳。治療前接受其他藥物治療對疾病軌跡沒有影響。在安全性方面，肝臟相關不良事件的發生頻率在8個月以下顯著降低。所有其他不良事件在所有年齡和體重組中均呈均勻分佈。該研究佇列代表了迄今為止最大的SMA國際佇列，其與既往證據共同證實，接受OA治療時患者越年輕，治療結局越理想，症狀前患者甚至可以獲得與年齡相適應的運動里程碑，這也進一步強調了新生兒篩查的必要性。
05
中國之聲：真實世界研究探索中國SMA患者疾病特徵與治療特點
■中國人群最大樣本量見證，利司撲蘭對不同分型SMA均具療效及安全性[13]
隨著多學科管理的推廣和DMT藥物的應用，我國SMA患者迎來希望曙光，國內越來越多研究者開始關注中國SMA患者疾病特徵及DMT的療效與安全性。今年4月，山東大學附屬兒童醫院神經內科馬凱教授報告了有關利司撲蘭治療中國SMA患者的真實世界資料，為利司撲蘭應用於SMA的治療提供了更豐富的科學依據。
該研究共納入14例SMA患兒，除1例症狀前患兒外，其餘13例平均起病年齡為9月齡；14例SMA患兒接受利司撲蘭治療的平均年齡為19.5月齡。末次隨訪與首次給藥時間間隔為20個月。運動評估結果表明，經利司撲蘭治療後，13例SMA患兒的運動功能改善具有臨床意義，1例（例12）運動功能評分有提升，但改善尚不具臨床意義。在不同分型方面，
4例1型SMA患兒（例 1、2、4、5）完成CHOP INTEND評估，評分較基線分別提升35分、19分、16分和17分。
4例2型SMA患兒（例8～11）完成漢默史密斯運動功能擴充套件量表（HFMSE）評估，評分較基線分別提升15分、5分、12分和14分。
2例3型SMA患兒（例12、13）完成6min步行試驗（6MWT），步行距離較基線分別提升5米和235米，其中例12步行距離改善雖不具臨床意義，但是家長主觀報告患兒治療後運動能力有持續緩慢進步，走路姿勢改善，能完成下蹲起立動作。
該研究表明，中國不同臨床亞型的SMA患兒長期接受利司撲蘭治療療效顯著，安全性良好，常見不良事件為呼吸道感染和皮膚顏色改變。
■洗脫期＜90d，利司撲蘭同樣維持良好安全性[14]
今年8月，浙江大學醫學院附屬兒童醫院毛姍姍教授團隊在《Muscle & Nerve》上釋出了一項研究，表明在接受諾西那生治療後90天的洗脫期內再接受利司撲蘭治療時安全性仍然良好[14]。該研究共納入15例SMA患者，包括1例SMA 1型、12例SMA2型和2例SMA 3型。15例患者中分別有8例、2例、5例在最後一次注射諾西那生後30天及之內、31~60天、61~89天接受利司撲蘭治療，患者接受利司撲蘭治療的中位時長為86（範圍36~89）天。
在安全性結局方面，有4例患者發生了6例不良事件，包括1例皮疹、3例發熱、1例嘔吐和1例肺炎，除肺炎是嚴重不良事件外，其他所有不良事件均被認定為輕度不良事件。所有不良事件均未導致利司撲蘭治療中斷或調整劑量，研究人員確定所有不良事件均與藥物無關。在隨訪過程中，所有患者肝功能、肌酐和全血細胞計數均在正常範圍內。該研究表明，在最後一劑諾西那生治療後90天內接受利司撲蘭治療安全性良好，這一洗脫期比JEWELFISH研究中的更短，為利司撲蘭在臨床實踐中的應用提供了資料支援。
06
SMA還存在哪些待解謎團
■SMN2複製數為4，是否還有必要治療？
SMA的修飾基因SMN2與SMN1基因高度同源，但只能表達少量功能性SMN蛋白，因此SMN2複製數與SMA表型嚴重程度呈負相關。1型SMA患者通常為2複製，2型患者多為3複製，3型患者為3~4複製，4型患者則＞4複製[1]。在《脊髓性肌萎縮症新生兒篩查專家共識（2023版）》中提到，SMN2基因複製數對確診SMA新生兒的後續臨床治療有重要指導價值，因此篩查陽性新生兒的確診試驗應包含SMN2基因複製數資訊[15]。而在一些國家/地區，國家衛生管理機構可能不支援治療SMN2複製數為4且無症狀的患者，5個或更多SMN2複製數的SMA患者可能不符合DMT的條件[16]，美國 SMA NBS 多學科工作組在2018年曾建議對診斷為SMA且≥4個SMN2複製數的兒童採用「觀望」策略[17]。
但需要注意的是，SMN2複製數並不能完全預測表型嚴重程度。在德國的SMA新生兒篩查試點專案中，1例SMN2複製數為4的患兒在8個月大時出現SMA體徵，父母注意到其腿部近端無力、無法跳躍，神經系統檢查顯示腿部近端無力、腱反射消失[18]，另有研究在3%～11%的4個SMN2複製患者中觀察到中間SMA 2型表型[19,20]。
在今年10月釋出的《脊髓性肌萎縮症最佳實踐更新 治療注意事項的建議》中提到[16]，具有2個SMN2複製的SMA患者在極短時間內會發生快速、不可逆的運動神經元丟失，對其儘快展開DMT毋庸置疑。在症狀出現前診斷出3或4個SMN2複製數的患者出現不可逆的運動神經元丟失和症狀前，可能會經歷較長但高度可變的時間，然而運動神經元的快速丟失發生在症狀出現之前，因此對這部分患者的治療仍然不能延遲。我國共識中寫明，SMN2複製數為4的無症狀SMA患兒（預測未來臨床分型為 3或 4型），建議儘早啟動疾病修正治療[15]。在美國，大多數共識均宣告SMN2複製數在4個及以內的新診斷SMA患者都需要儘快接受DMT。
專家點評
近年來，隨著 3 種DMT藥物的獲批上市，SMA的治療及管理迎來了突破性進展，在促使診治觀念出現轉變的同時，也開始面臨著新的困難和挑戰。2024年，SMA領域的專家學者們孜孜以求，不斷探索SMA疾病診治領域的新進展。
作為一種罕見病，對SMA疾病自然史的深入研究和全面瞭解是認識SMA，並對其進行診斷、治療以及開展藥物研發的基礎，但隨著DMT越來越廣泛應用至臨床，疾病自然史資料獲取難度加大，今年《Eur J Neurol》上發表的4年隨訪資料為今後SMA研究的開展提供了寶貴的參考資料。同樣地，可改變自然病程的DMT藥物還促使著SMA診治觀念的轉變，目前認為症狀前階段是SMA的黃金治療視窗，且啟動DMT後仍需密切隨訪、觀測以評估療效，為治療決策提供有價值的資訊。在篩查、診斷與評估方面，今年國內外在最佳化基因檢測、聯合常規檢查與生物標誌物、引入新型評估量表上取得重要進展，同時隨著個體化醫學模式的發展和“以患者為中心”醫療理念的推動，患者報告結局（PRO）的重要性日益凸顯，期待未來進一步促進PRO研究與臨床應用的有機結合，更好地服務衛生決策。
在治療進展方面，利司撲蘭FIREFISH研究5年長期治療資料以及RAINBOWFISH研究2年資料的公佈，不僅證實其在SMA長期治療和症狀前治療中的可靠療效與安全性，也為國內外臨床實踐提供了有利參考。從最新臨床研究和真實世界資料來看，諾西那生更高劑量方案在改善臨床療效方面顯示出積極趨勢，尚需在未來進行長期觀察，基因治療的療效結局則顯示與治療啟動時間和患者基線狀態密切相關，再次確證了新生兒篩查及早期干預的重要性。此外，既往對於≥4個SMN2複製數的SMA患者何時啟動治療仍具爭議，但隨著對疾病機制、臨床表型的深入瞭解，目前已傾向於這類患者仍應儘早啟動DMT。
在我國，利司撲蘭和諾西那生均已納入國家醫保目錄，另一款AAV基因治療藥物也正於國內開展臨床試驗，隨著多種療法的出現，我國學者開始積極開展SMA註冊登記研究和收集真實世界資料，目前證據表明利司撲蘭在真實世界中對於不同分型的中國SMA患者以及轉換治療場景下仍保持良好療效與安全性，相信未來更多可靠資料的積累，將為中國SMA佇列研究、真實世界研究、流行病學以及健康經濟學研究奠定基礎，助力探尋和改進中國SMA患者診療現狀和痛點。
專家簡介
洪道俊
教授-南昌大學第一附屬醫院
南昌大學第一附屬醫院神經內科主任，罕見病中心主任
江西省醫學會神經病學分會主任委員
江西省罕見病質控中心主任
中國醫師協會神經內科分會常務委員
中華醫學會神經病學肌肉病學組委員
中國醫師協會神經內科醫師分會遺傳學組委員
中國罕見病聯盟神經系統罕見病委員會委員
長期專注於神經肌肉病和神經遺傳病等神經系統罕見病方向，代表性著作發表在《Cell Discovery》、《Brain》、《Am J Hum Genet》等。
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