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洛拉替尼一線治療正將ALK陽性NSCLC帶入慢病管理時代，臨床實踐也應與時俱進！
李峻嶺教授分享影片
因在（NSCLC）中相對較低的發生率，以及靶向治療帶來的預後大幅 改善，ALK融合變異常常被稱為NSCLC“鑽石突變”，且這顆鑽石的“價值”還在不斷上升——2024年，全球首個且目前唯一的第三代ALK靶向藥洛拉替尼用於ALK陽性晚期NSCLC一線治療的臨床III期研究CROWN公佈了里程碑式的5年隨訪資料，洛拉替尼治療使患者中位無進展生存期（mPFS）超過60個月，締造了晚期NSCLC乃至各類轉移性實體瘤單藥靶向治療的療效新紀錄！
洛拉替尼創紀錄的療效，正在將ALK陽性晚期NSCLC的疾病管理全面帶入慢病化時代，隨之而來的也有一些新問題、新挑戰，例如落實慢病管理模式，並在洛拉替尼長期靶向治療期間最佳化治療不良反應管理等。近日舉辦的“規範化診療能力提升”專案浙江站學術會議上，也專門設定了“從亞洲視角探討ALK陽性晚期NSCLC一線優選策略”議題，眾多與會專家進行了 熱烈探討和交流，“醫學界”特邀本次會議主席、中國醫學科學院腫瘤醫院李峻嶺教授，深入解讀和剖析被洛拉替尼帶入新時代的ALK陽性晚期NSCLC靶向治療。
高質量長生存重要性更為突出，洛拉替尼更適合亞洲患者一線治療
李峻嶺 教授
李峻嶺教授首先指出，亞洲NSCLC患者的ALK融合發生率相對較高，而酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥的出現顯著改善了臨床療效和患者生存。目前ALK-TKI的一線治療已進入“三代同堂”時期，靶向治療的用藥選擇就頗為關鍵，地域和人種差異導致的基因背景區別、藥物耐受性不同及醫療資源和社會經濟因素，也都會影響臨床實踐中的治療選擇。
既往研究資料顯示，亞洲ALK陽性NSCLC患者在基線和疾病特徵方面，與歐美患者存在一定差異，如患者更為年輕（中位年齡較歐美患者低7歲）、確診時分期更晚（更多在IV期確診）、更易發生腦轉移等，如ALK陽性患者初診時腦轉移發生率可達20%-40%，後續也更易發生顱內進展。上述特徵都使亞洲患者在一線治療選用ALK-TKI時，尤為需要療效更好、顱內療效顯著乃至具有腦保護作用，更有望助力患者實現高質量長生存的藥物。
作為第三代ALK-TKI的代表，洛拉替尼所展現的療效即充分覆蓋了上述治療需求：CROWN研究療效資料顯示[1-2]，洛拉替尼治療的客觀緩解率（ORR）為83%，顯著高於對照組的63%，亞洲患者亞組ORR則為81.4%對59%，數值差距相對更大，提示洛拉替尼療效更顯著；在PFS方面，亞洲患者亞組的5年PFS率為63%，與研究整體人群高度一致（60%）。
圖1.洛拉替尼治療亞洲患者的PFS療效
在顱內療效和腦保護作用方面，洛拉替尼用於亞洲患者的治療獲益也與研究整體人群高度一致：對基線存在腦轉移的亞洲患者，洛拉替尼治療的顱內ORR為69.2%，且達到的緩解均為完全緩解；在基線無腦轉移患者中，洛拉替尼組的5年無顱內進展率也高達96%。而亞洲患者亞組分析顯示，患者整體的5年無顱內進展率高達98%，顱內進展風險較對照組下降99%（HR=0.01），其中基線無腦轉移患者隨訪延長至5年時仍為顱內0進展。洛拉替尼一線治療能取得極佳的mPFS資料，也與其良好的腦保護作用密不可分。
同時，洛拉替尼長期治療也有良好的安全性，患者報告的不良反應仍多為1/2級，延長隨訪超過5年也未發現新的安全性訊號，且洛拉替尼組的大多數不良反應發生在治療前4個月內（詳見圖2），因此李峻嶺教授強調，加強洛拉替尼治療前4個月的全程管理，對不良反應進行合理監測、早期發現、及時干預，可使患者的療效獲益最大化。
圖2.洛拉替尼治療常見不良反應的發生時間點和持續時間
洛拉替尼在亞洲患者中的良好療效和安全性，也意味著我國ALK陽性晚期NSCLC的靶向治療迎來了更優選擇，靶向治療對改善患者預後的意義更為重大。從既往研究來看，ALK陽性NSCLC患者整體呈現確診時較年輕、多數無吸菸史、多見於女性等特點，對存在上述特點的患者應格外重視ALK融合的檢測，且如初始報告未檢出驅動基因陽性，但對這類患者行免疫治療或化療效果不佳，可考慮再進行基因檢測。部分驅動基因陽性患者會因為檢測手段的侷限性等起初未被檢出，但臨床醫生的敏感度可能使這些患者重拾靶向治療機會。
對此李峻嶺教授結合實踐經驗介紹，部分年輕、不吸菸的患者雖然初步基因檢測結果未提示ALK等驅動基因變異陽性，但如後續使用免疫治療或化療效果不佳，則以中國醫學科學院腫瘤醫院的院內資料來看，如患者檢測EGFR突變也為陰性，即有20%-30%的可能性實際為ALK陽性，此時可考慮與患者溝通後，對既往病理切片再度進行二代測序等基因檢測，儘量為患者爭取靶向治療機會和更多生機，臨床工作者也應重點關注年輕、不吸菸等患者特徵。
“重視但無需擔憂”，合理管理洛拉替尼心血管不良事件已有經驗可循
李峻嶺 教授
雖然洛拉替尼靶向治療ALK陽性晚期NSCLC取得了極佳療效，但洛拉替尼不同於第一代/第二代ALK-TKI的安全譜，也給臨床不良反應管理帶來了新的課題，李峻嶺教授指出，為了實現讓患者“高質量”長生存的目標，就需要在長期使用洛拉替尼治療的過程中，最佳化不良反應管理，提高患者治療依從性，從而確保患者治療期間的生活質量與長期預後。
而來自CROWN研究的長期隨訪安全性資料，就可為臨床使用洛拉替尼時不良反應管理提供指導。首先就CROWN研究亞洲患者亞組的安全性資料來看，延長隨訪至超過5年[2]時，並未發現新的安全性訊號，且洛拉替尼組僅有5.1%患者因治療相關不良反應停藥，比例甚至低於克唑替尼組（8.3%），說明洛拉替尼長期治療時的不良反應“可控可管”。
以洛拉替尼治療常見不良反應中的高脂血症為例，雖然洛拉替尼組的高脂血症（+高甘油三酯血癥）發生率顯著高於克唑替尼組，但多數事件也僅為1-2級（詳見圖3），透過合併降脂藥物治療和/或洛拉替尼劑量調整，大多數患者的高脂血症可得到控制和管理，如8%經劑量調整和合並降脂藥治療患者的高脂血症均有所緩解（緩解+部分緩解），僅合併降脂藥治療患者（71%）中73%有所緩解，另有20%患者的高脂血症無需干預；此外，從洛拉替尼治療到高脂血症發生的中位時間為15天，可基於該資料精準開始使用降脂藥物。
圖3.洛拉替尼治療相關高脂血症的發生率和實際管理情況
李峻嶺教授也介紹，由於ALK陽性晚期NSCLC患者相對偏年輕，多數起初並無心血管疾病，因此對高脂血症及其導致的心血管風險，在臨床管理中應以預防為主，如基線時即應全面進行心血管相關檢查和評估，完善血脂及心肌酶譜等指標檢測，並在治療過程中定期隨訪複查；而對年齡偏大、可能已有心血管疾病或危險因素的患者，則應加強血脂檢測，並及早邀請心內科會診和加入，及時處理相關不良反應並指導降脂藥物使用。
總體而言，洛拉替尼長期治療有著良好的安全性，李峻嶺教授也表示，臨床實踐中觀察到的因不良反應停藥比例很低，與CROWN研究亞洲患者亞組僅5%患者因不良反應停藥的資料相符，而做到合理監測、早期發現、及時干預，即可進一步降低治療相關不良反應的影響，保障患者臨床獲益。
專家簡介
李峻嶺 醫生
中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科
主任醫師、醫學博士、教授
北京協和醫學院研究生院 博士生導師
美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員
歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會員
國際肺癌研究協會（IASLC）會員
北京腫瘤防治研究會轉化醫學分委會 首任主任委員
2011年被遴選為首批北京健康科普專家
主要從事肺癌的內科治療，包括化療、靶向及免疫治療。擅長解決臨床具體問題，倡導對肺癌患者治療中的全方位照護。
關注肺癌真實世界的臨床研究及轉化醫學研究，在該領域以第一/通訊作者發表SCI論文70篇，累計影響因子245。
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參考文獻：
[1]Solomon B J, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(29): 3400-3409.
[2]Wu Y L, Kim H R, Soo R A, et al. 1279P First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year outcomes from the CROWN study[J]. Annals of Oncology, 2024, 35(Supplement 2): S815-S817.
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