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OlympiA研究6年隨訪結果重磅公佈，繼續支援奧拉帕利作為攜帶gBRCA突變、HER2陰性、高危早期患者的標準治療。
第47屆聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）已於2024年12月10日至13日（當地時間）在美國聖安東尼奧盛大舉行。近年來，PARP抑制劑的出現為BRCA突變乳腺癌患者提供了精準靶向治療選擇。其中，奧拉帕利是全球及國內首個獲批上市的PARP抑制劑，其III期OlympiA研究已經於2021年和2022年分別報告了3年和4年隨訪結果，從根本上重新定義了乳腺癌的治療，奠定了BRCA基因作為早期乳腺癌治療靶點的重要地位，也表明了奧拉帕利可作為這一人群的有效治療手段。本次SABCS大會中，III期OlympiA研究更新了6年生存隨訪資料（摘要號：GS1-09）[1]，進一步豐富奧拉帕利用於gBRCA突變、高危早期HER2陰性乳腺癌患者的循證醫學證據。醫學界頻道特邀廣東省人民醫院廖寧教授深入解讀該研究，以啟迪臨床實踐。
廖寧教授講述影片
OlympiA研究結果回顧，奧拉帕利為早期乳腺癌患者提供精準靶向治療選擇
OlympiA是一項全球、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性III期臨床研究，旨在評估奧拉帕利在攜帶gBRCA1/2的高危早期HER2陰性乳腺癌患者治療中的臨床價值。納入了HER2陰性、gBRCA突變且具有高復發風險的早期乳腺癌患者，在完成新輔助治療、輔助治療及區域性治療後按1:1隨機接受為期1年的奧拉帕利（300mg bid）或安慰劑治療，期間同步接受內分泌治療（HR陽性）、雙膦酸鹽（骨轉移）等輔助治療，無二次輔助化療。主要終點為無浸潤性疾病生存期（iDFS）。
圖1. OlympiA研究設計
自2014年6月至2019年5月期間，共納入1836例患者。兩組中三陰性乳腺癌患者佔比分別為81.5%和82.8%，gBRCA1突變患者佔比分別為71.3%和73.2%，gBRCA2突變患者佔比分別為28.3%和26.1%。
2021年ASCO大會報告了OlympiA研究的首次中期分析結果，並同步發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。截至2020年3月27日，中位隨訪2.5年，奧拉帕利相比安慰劑顯著改善3年iDFS率和3年無遠處復發生存（DDFS）率，3年iDFS率分別為85.9%和77.1%（HR=0.58，99.5%CI 0.41-0.82；P＜0.001），3年iDFS絕對獲益達到8.8%。3年DDFS率分別為87.5%和80.4%（HR=0.57,99.5%CI 0.39-0.83；P＜0.001）[2]。
圖2. 首次中期分析的iDFS結果
2022年ESMO Virtual Plenary大會公佈了OlympiA研究的第二次總生存期（OS）中期分析結果。截至2021年7月12日，中位隨訪3.5年，奧拉帕利較安慰劑顯著改善OS（HR=0.68，98.5%CI 0.47-0.97；P=0.009），跨越了預設的顯著性臨界值（P<0.015），具有統計學意義。兩組的4年OS率為89.8% vs 86.4%，絕對值相差3.4%（95%CI -0.1%，6.8%）。亞組分析顯示，無論gBRCA組、激素受體（HR）狀態、既往鉑類藥物使用以及輔助與新輔助治療如何，均觀察到奧拉帕利的生存獲益[3]。
圖3. 第二次OS中期分析結果
基於這些研究成果，FDA於2022年3月11日批准奧拉帕利用於既往接受過新輔助或輔助化療、攜帶gBRCA突變的高危早期HER2陰性乳腺癌成人患者的輔助治療。目前，NCCN、ESMO、CSCO BC等國內外權威指南均推薦奧拉帕利用於gBRCA突變、HER2陰性高危早期乳腺癌患者的輔助治療。
6年隨訪結果重磅出擊，夯實奧拉帕利用於早期乳腺癌輔助治療的標準地位
本次SABCS大會中，OlympiA研究報告了自首例患者入組以來10年的第三次預先指定分析結果，中位隨訪時間達到6.1年（最長9.6年），相比上次隨訪延長了2.6年[1]。
在意向治療（ITT）人群中，奧拉帕利組的6年iDFS率達到79.6%，安慰劑組為70.3%，絕對獲益9.4%（HR=0.65 95%CI：0.53-0.78），在所有預設亞組中觀察到一致的iDFS獲益。
圖4. 6年隨訪iDFS結果
根據HR狀態分層，在三陰性乳腺癌患者中，奧拉帕利組的6年iDFS率為80.0%，安慰劑組為70.8%（HR=0.652,95%CI 0.526-0.805）；在HR陽性患者中，6年iDFS率分別為77.5%和67.7%（HR=0.681,95%CI 0.437-1.051）。兩組獲益相似。
圖5. 根據HR狀態分層的iDFS結果
次要終點方面，ITT人群中奧拉帕利組的6年DDFS率為83.5%，安慰劑組為75.7%，絕對獲益為7.8%（HR=0.65,95%CI 0.53-0.81），亞組分析同樣顯示了所有預設亞組的一致獲益。兩組的6年OS率分別為87.5%和83.2%，絕對獲益為4.4%（HR=0.72,95%CI 0.56-0.93）。
圖6. 6年OS率
安全性方面，隨著隨訪時間延長，未觀察到新的安全性訊號，奧拉帕利組中患者新發原發惡性腫瘤更少。沒有證據支援（MDS）或急性髓系白血病（AML）風險增加。
專家點評：約90%的患者在奧拉帕利治療6年後仍存活，進一步強調gBRCA檢測的重要性
大約5%~10%的乳腺癌患者攜帶BRCA1/2突變 [4] 。與散發的乳腺癌相比，BRCA基因突變乳腺癌有其獨特的臨床特徵，如確診年齡較小、雙側乳腺癌發病率更高，以及與其他癌症的相關性等 [5] 。在既往的臨床實踐中，HER2陰性乳腺癌的治療策略多種多樣。對於HR陽性/HER2陰性乳腺癌的輔助強化，可考慮內分泌延長治療或聯合CDK4/6抑制劑的方案，也可考慮non-pCR人群中卡培他濱的使用；對於早期TNBC患者的輔助強化治療，多推薦以化療為基礎的強化方案，聯合免疫檢查點抑制劑或ADC藥物等各種聯合方案也正在探索中。然而，對於攜帶gBRCA突變的HER2陰性乳腺癌患者的輔助治療，一直缺乏明確的靶向治療標準。
針對具有gBRCA1/2突變的HER2陰性乳腺癌，目前已有多項研究聚焦其新輔助和輔助治療。其中，OlympiA研究是首個且唯一在gBRCA突變、HER2陰性高復發風險早期乳腺癌患者中顯示出OS獲益的研究。基於OlympiA前期的研究結果，奧拉帕利已在國內外權威指南中獲得了針對gBRCA突變的高危早期HER2陰性乳腺癌患者的治療推薦。本次SABCS的更新資料顯示，隨著隨訪時間延長至中位6.1年（最長已接近10年），奧拉帕利輔助治療1年顯著延長了iDFS、DDFS和OS，各亞組獲益一致，且隨著隨訪時間延長，未觀察到新的安全性訊號。這些資料進一步鞏固了奧拉帕利在gBRCA突變的高危早期HER2陰性乳腺癌輔助治療中的標準地位，並強調了gBRCA基因檢測在治療決策中的重要指導意義。
2024年1月，奧拉帕利單藥或與內分泌治療聯合用於gBRCA1/2突變、高危早期HER2陰性乳腺癌成人患者的輔助治療新適應症上市申請已經被中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）正式受理。期待奧拉帕利早期乳腺癌相關適應症儘快獲批，為gBRCA1/2突變的早期HER2陰性乳腺癌帶來精準化治療的新篇章。
近年來，國內外權威指南中一致推薦針對特定患者群體開展BRCA基因突變的檢測，中國的專家學者已針對腫瘤患者的BRCA基因檢測、資料解讀和治療方案選擇陸續制定了一系列的指南與共識 [4-8] ，為檢測人群、檢測方式及結果解讀提供了明確的參考。然而，目前中國人群中BRCA突變的篩查率仍然較低。隨著檢測技術的不斷普及、檢測成本的降低以及試劑盒的獲批，期待未來BRCA1/2基因檢測的可及性大幅提高，能夠在高危、突變人群中儘早篩查和檢測，及時採取干預和管理措施。同時，希望中國BRCA1/2基因的檢測能夠更加規範化、標準化，從而為奧拉帕利等靶向治療藥物的臨床應用提供精準指導。
專家簡介
廖寧 教授
醫學博士，教授，博士生導師
廣東省人民醫院外科乳腺科行政主任
廣東省醫師協會乳腺專科醫師分會主任委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會（CBCS）常務委員
美國腫瘤外科學會（SSO）國際理事會理事
國際前哨淋巴結學會（ISNS）國際理事會理事
美國癌症研究協會（AACR）中國區顧問
國家衛生健康委員會醫政司《乳腺癌診療規範》編寫組成員
國家衛生健康委員會合理用藥專家委員會抗腫瘤藥物專業組成員
美國國家綜合癌症網路（NCCN）腫瘤臨床實踐指南乳腺癌（中國版專家組成員）
聖加侖早期乳腺癌治療國際共識指南（中文版）專家組成員
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參考文獻：
[1]Garber J, et al. OlympiA: A phase 3, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of adjuvant olaparib after (neo)adjuvant chemotherapy in patients w/ germline BRCA1 & BRCA2 pathogenic variants & highrisk HER2-negative primary breast cancer: longerterm follow. 2024 SABCS. GS1-09.
[2]Tutt A, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1-or BRCA2-mutated breast cancer. N Engl J Med,2021,384(25):2394-2405.
[3]Geyer C E, et al. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol, 2022, 33: 1250-1268.
[4]中國醫師協會精準治療委員會乳腺癌專業委員會,中華醫學會腫瘤學分會乳腺腫瘤學組,中國抗癌協會乳腺癌專業委員會,等.中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識(2018年版)[J].中國癌症雜誌,2018,28(10):787-800.
[5]王嘉, 王杉, 金鋒. BRCA1/2胚系突變乳腺癌臨床診療進展[J]. 中國腫瘤臨床, 2024, 51(18): 957-962.
[6]中華醫學會病理學分會, 國家病理質控中心. BRCA1/2資料 解讀中國專家共識(2021版)［J］. 中華病理學雜誌, 2021, 50(6): 565-571.
[7]《基於下一代測序技術的BRCA1/2基因檢測指南(版)》編寫組. 基於下一代測序技術的BRCA1/2基因檢測指南(2019 版)［J］. 中華病理學雜誌, 2019, 48(9): 670-677.
[8]中國抗癌協會腫瘤標誌專業委員會，上海市抗癌協會腫瘤標誌物專業委員會. 基於中國人群的BRCA胚系突變篩查專家共識 （2024年版）[J]. 中國癌症雜誌, 2024, 34(2): 220-238.
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