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“去化療”方案重磅亮相！
撰文 |小隱
近日，江蘇省醫院史美祺教授領銜完成的II期臨床試驗（ALTER-L038）的最新結果發表於國際權威期刊[1]《訊號轉導與靶向治療》（signal transaction and target therapy）。結果顯示，貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼在EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中表現出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性，中位無進展生存期（PFS）為9.0個月，中位總生存期（OS）為28.9個月。
醫學界有幸邀請到本研究通訊作者、第一作者，江蘇省腫瘤醫院史美祺教授蒞臨“研究者說”訪談間，分享研究背後的故事。
圖1 研究截圖
肺癌診療背景與挑戰：
探索EGFR突變耐藥患者新療法
肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其每年新發病例超過106萬，佔全球總人數的三分之一以上。其中在肺腺癌當中，EGFR突變比例高達51.4%。這些患者透過靶向治療獲益顯著，但靶向治療後耐藥情況不可避免。
史美祺教授指出，即便是採用了三代靶向藥物，患者的中位PFS也僅能達到20個月左右。一旦耐藥，患者往往更傾向於繼續使用靶向藥物，而非接受傳統的化療或其他抗腫瘤治療手段。然而，新靶向藥物的開發速度有限，且並非所有患者都能找到新的耐藥靶點。而化療的副作用較大，療效一般，往往讓患者難以接受。如何更好地滿足患者的治療需求，一直是臨床醫生和專家面臨的科學難題。
值得一提的是，在2019年，醫學院附屬胸科醫院的韓寶惠教授團隊曾報道了一項針對晚期NSCLC的一線去化療方案的I期臨床研究。該研究採用免疫聯合安羅替尼的“去化療”方案，雖然僅為I期臨床研究，但其初步療效卻令人矚目：有效率超過77%，半年的PFS率更是高達93%。這一療效與當時驅動基因陰性的晚期NSCLC免疫聯合化療標準治療相比也毫不遜色。
受到這一研究的啟發，史美祺教授團隊設計了一個類似的方案，專門針對EGFR突變耐藥NSCLC患者，採用PD-L1抗體貝莫蘇拜單抗（TQB2450）聯合安羅替尼的“去化療”方案，以期為患者提供新的治療選擇。
“去化療”方案再最佳化！
聚焦EGFR陽性耐藥人群
ALTER-L038研究是一項多中心、單臂、開放標籤的I/II期研究，旨在探索在EGFR-TKIs耐藥後NSCLC人群使用貝莫蘇拜單抗，聯合抗血管生成藥物安羅替尼的療效與安全性。
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研究設計亮點：
滿足患者需求，提高依從性
I期研究採用“3+3”劑量爬坡設計，以不同劑量的安羅替尼（8mg、10mg、12mg）聯合貝莫蘇拜單抗（1200mg）治療，以確定安羅替尼的最大耐受劑量。
II期研究納入55例晚期EGFR突變陽性且EGFR-TKIs治療失敗的晚期NSCLC患者，接受安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗治療，確認的推薦劑量為安羅替尼（12mg）聯合貝莫蘇拜單抗（1200mg）。
ALTER-L038研究的主要終點是PFS、次要終點是客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、OS和安全性。
圖2 研究設計
針對此次研究的獨特設計亮點，史美祺教授強調，該研究的優勢在於其精準地回應了患者的迫切需求。鑑於患者對化療普遍存在的牴觸心理，該“去化療”方案以其顯著的便利性、高度的安全性以及較低的毒性反應，極大地提升了患者的治療依從性，為患者提供了更為舒適且有效的治療選擇。
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“去化療”方案安全可控，
PFS達9個月令人振奮！
研究結果顯示，II期主要終點中位PFS達到9.0個月。同時，次要終點中位OS超過了28.9個月，此外，ORR為25.5%（95%CI：14.7%-39.0%），DCR為87.3%（95%CI：75.5%-94.7%），中位持續緩解時間（DoR）為19.8個月（95%CI：7.7-26.2個月），這些資料共同證明了該治療方案具有良好的整體抗腫瘤活性（見表1）。
圖3 PFS和OS資料
表1 II期研究中患者的抗腫瘤活性
安全性方面，3-4級治療相關不良事件（TRAEs）發生率為25.5%。最常見的TRAEs最常見的不良事件包括高血壓（45.5%）、手足綜合徵（38.2%）和蛋白尿（27.3%）。免疫相關不良反應（irAEs）發生率為69.1%，其中≥3級的免疫相關不良反應僅為10.9%。
表2 II期研究中的TRAEs和irAEs
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患者特徵與亞組分析：
新方案展現潛力，但需謹慎解讀
基線特徵顯示患者的中位年齡為64歲，其中19外顯子缺失突變的比例為49.1%，外顯子21 L858R突變比例為38.2%。曾經接受過3代EGFR-TKI治療的患者比例為61.8%。
針對納入人群特徵差異可能對研究最終結果產生的影響這一疑問，史美祺教授給出了專業的解答：“儘管我們的樣本量相對較小，但研究結果仍具有一定的代表性。對於那些無法接受化療或拒絕化療的患者而言，這一方案無疑提供了一個極佳的替代選擇。雖然目前這還只是一項II期臨床研究，尚不足以改變指南和專家共識，但至少它為患者提供了多一個值得參考的治療選項。”
同時，亞組分析顯示，既往接受過第一代、第二代EGFR TKI治療時長大於兩年的患者以及T790M突變的患者，其PFS資料表現更佳。然而，史教授也強調，由於樣本量限制，這些亞組分析結果需謹慎解讀，可能存在的偏移需透過進一步研究來確認。對於T790M突變患者PFS的優勢，可能與安羅替尼的抗腫瘤活性有關，但總體而言，不能輕易透過極小的樣本量得出亞組資料孰優孰劣的結論。
未來展望，為EGFR-TKI耐藥NSCLC患者開闢新篇章
這項研究充分展現了貝莫蘇拜單抗與安羅替尼聯合療法的巨大潛力，為那些EGFR突變陽性且對EGFR TKI產生耐藥性的NSCLC患者，開闢了一條全新的無化療治療路徑。研究結果顯示，在II期劑量擴充套件佇列中，該聯合療法取得了令人矚目的成效，中位PFS達到了9個月，而中位OS更是長達28.9個月，這相對更長的OS與該方案耐藥後患者儲備了良好的生活質量和更多可選擇的後續治療方案是密不可分的。
史美祺教授對此表示：“這一結果無疑將產生積極的推動作用。至少，它為患者們提供了又一種可供選擇的治療方案。儘管目前這還只是一項II期臨床研究，樣本量相對有限，但所取得的結果確實令人振奮。對於那些無法接受化療或拒絕化療的患者而言，這一方案無疑是一個福音。當然，要真正改變臨床指南或專家共識，我們還需要更大規模的III期臨床研究來進一步驗證其療效和安全性。”
最後，談及未來研究的方向與計劃，史美祺教授充滿了期待：
“首先，我們計劃啟動更大規模的三期臨床研究，以進一步驗證我們的無化療方案在EGFR TKI耐藥患者中的確切療效和安全性。在此過程中，我們將更加細緻地研究患者的腫瘤微環境和PD-L1表達情況，力求找到最適合這一治療方案的患者群體。
其次，我們還將積極探索如何進一步提升治療的有效率，考慮在現有方案中短期加入化療，以期在初期就能顯著提升療效，同時確保整個治療方案的安全性和患者的生活質量不受影響。我們堅信透過不斷的研究與最佳化，能夠為患者提供更多、更好的治療選擇，為他們的生命健康保駕護航。”
參考文獻：
[1] Shi, M., Chen, P., Cui, B. et al. Benmelstobart plus anlotinib in patients with EGFR-positive advanced NSCLC after failure of EGFR TKIs therapy: a phase I/II study. Sig Transduct Target Ther 9, 283 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01982-2
專家簡介
史美祺
主任醫師，碩士研究生導師
江蘇省腫瘤醫院/南京醫科大學附屬腫瘤醫院
CSCO學會任職
中國臨床腫瘤學會CSCO專家委員會委員
中國臨床腫瘤學會CSCO小細胞肺癌專家委員會委員
其他學會任職
中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會常務委員
中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會常務委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員
中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會常務委員
泛長三角胸部腫瘤聯盟專業委員會副主席
中國抗癌協會腫瘤標誌物專業委員會肺小結節分子標誌物協作組常務委員
江蘇省研究型醫院學會肺結節與肺癌MDT委員會副主任委員江蘇省抗癌協會肺癌專業委員會常務委員江蘇省康復醫學會呼吸康復專業委員會常務委員
江蘇省醫學會腫瘤學分會肺癌學組副組長國際肺癌協會會員，ASCO會員
擅長領域：
1985年從事腫瘤內科診療工作39年， 05年獲聘主任醫師，擅長肺癌的綜合診治，個體化及精準醫療。參與過80餘項國際、國內肺癌藥物臨床試驗。
雜誌發表文章：
發表論文100餘篇，以第一/通訊作者發表的SCI論文包括：Annals of Oncology（IF:56.7分）和Signal Transduction and Targeted Therapy（IF:40.8分）等。
獲得哪些獎項：
獲省衛生廳新技術引進二等獎二項。
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稽核專家：史美祺教授
責任編輯：Sheep
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