新研究表明在HER2陽性患者中，胚系BRCA1/2突變的發生率為6.6%，且不影響生存結果。
乳腺癌是女性最常見的惡性，遺傳易感性作為其主要風險因素，在全部乳腺癌病例中佔比達5%-10%。其中，約50%的病例與乳腺癌相關基因BRCA1和BRCA2胚系致病性或可能致病性變異（PVs）緊密相關[1-3]。BRCA1和BRCA2蛋白在同源重組DNA修復過程中，發揮著維護基因組完整性的重要作用。一旦BRCA功能喪失，將導致基因組不穩定性增強，進而誘發惡性腫瘤。在BRCA相關的乳腺癌病例中，腫瘤的表型特徵會根據BRCA1或BRCA2胚系突變的狀態而有所差異。具體而言，胚系BRCA1突變攜帶者更易罹患高級別及三陰性乳腺癌（TNBC）。相比之下，胚系BRCA2突變的腫瘤則更可能呈現為雌激素受體（ER）陽性和/或孕激素受體（PR）陽性。值得注意的是，攜帶BRCA1和BRCA2突變的人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌患者的比例較低。
2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會已於當地時間5月31日-6月4日在美國芝加哥盛大召開，大會期間公佈了眾多乳腺癌領域的重磅研究成果，其中不乏胚系BRCA突變乳腺癌以及HER2陽性乳腺癌領域的相關研究進展，備受領域學者重點關注。但儘管如此，目前針對攜帶胚系BRCA突變的HER2陽性乳腺癌患者的臨床研究尚存在諸多空白。近期，一項研究[4]旨在深入闡述攜帶胚系BRCA突變的HER2陽性乳腺癌患者的臨床特徵及其預後，結果顯示，在HER2陽性乳腺癌患者中，胚系BRCA1/2突變的發生率為6.6%，且不影響生存結果。現將研究主要內容梳理如下，以饗讀者。
研究方法
對MD安德森癌症中心1996年至2022年1099名確診為HER2陽性BC且接受胚系BRCA突變篩查的患者的資料進行回顧性分析。根據BRCA突變狀態分析了臨床病理特徵和生存率。使用單變數和多變數Cox比例風險迴歸模型分析臨床變數與結果之間的關聯。
研究結果
患者人口統計學和臨床特徵
本研究共納入1099名I-III期乳腺癌患者。在這些患者中，有73名（6.6%）檢測出胚系BRCA致病變異（PVs）；其中29名患者（2.6%）攜帶胚系BRCA1 PV，44名患者（4%）攜帶胚系BRCA2 PV。年齡、種族、核分級、初始臨床或病理分期、腫瘤組織學型別和激素受體狀態並不能預測BRCA狀態。與BRCA突變陰性組相比，BRCA突變陽性組中有更多的患者處於絕經前狀態（79% vs. 66%; p=0.021）。
大多數患者（82%）接受曲妥珠單抗新輔助或輔助全身治療。曲妥珠單抗治療的中位持續時間為11.6個月。在新輔助或輔助全身治療中，含有蒽環類或紫杉醇類方案的使用與BRCA PV狀態無關。
生存評估
所有患者的中位隨訪時間為78.6個月。共有117名患者死亡，208名患者出現復發或死亡。胚系BRCA突變攜帶者的預估5年無復發生存（RFS）率為85%，非攜帶者為87%（p=0.79；圖1）。在單變數分析中，III期疾病和隨訪期間檢測到的腦轉移與乳腺癌復發或死亡風險增加相關。相比之下，接受輔助內分泌治療與復發或死亡風險降低相關。在多變數Cox比例風險模型中，患有III期疾病的患者復發或死亡的風險更高（HR=2.81；95%CI，1.60-4.92；p<0.001）。接受新輔助曲妥珠單抗（HR=0.46；95%CI，0.29-0.75；p=0.002）和輔助曲妥珠單抗（HR=0.61；95%CI，0.41-0.90；p=0.012）治療的患者復發風險降低。BRCA狀態與RFS無關（HR=0.99；95%CI，0.51-1.90；p=0.96）。
圖1. HER2陽性乳腺癌患者不同BRCA突變狀態的無復發生存率
預估的5年總生存（OS）率在胚系BRCA攜帶者和非攜帶者中均為94%（p=0.78；圖2）。在單變數分析中，III期疾病和腦轉移的存在與死亡風險增加相關，而接受輔助內分泌治療與死亡風險降低相關。在多變數Cox比例風險模型中，患有II-III期疾病和隨訪期間檢測到腦轉移的患者死亡風險增加（任何原因）。白人患者死亡風險降低（HR=0.61；95%CI，0.38-0.98；p=0.041）。BRCA狀態與OS無關（HR=0.83；95%CI，0.33-2.07；p=0.69）。
圖2. HER2陽性乳腺癌患者不同BRCA突變狀態的總生存率
總結與思考
本研究深入探討了攜帶胚系BRCA1/2突變的HER2陽性乳腺癌患者的臨床特徵和預後。儘管胚系BRCA1/2突變與三陰性乳腺癌的關聯已被廣泛研究，但對於HER2陽性乳腺癌患者，這些突變的臨床意義尚不明確。本研究結果顯示，在1099名HER2陽性乳腺癌患者中，有6.6%的患者攜帶胚系BRCA1/2突變，這一比例提示我們在這一特殊患者群體中需要特別關注BRCA突變的篩查。
研究發現，BRCA突變狀態並未影響患者的年齡、種族和腫瘤特徵，且在5年無復發生存率和總生存率方面，胚系BRCA攜帶者與非攜帶者之間沒有顯著差異。這些發現表明，儘管胚系BRCA突變在HER2陽性乳腺癌患者中存在，但它們並未對患者的生存結果產生負面影響。這一結果對於臨床治療決策具有重要意義，提示我們可能需要考慮將抗HER2療法與PARP抑制劑等新型治療策略相結合，以提高治療效果。
綜上所述，本研究提供了關於HER2陽性乳腺癌患者中胚系BRCA突變的流行率及其對生存影響的重要見解，併為未來的治療策略提供了新的思路。強調了全面遺傳諮詢和檢測在乳腺癌管理中的重要性，為患者及其家庭成員提供了風險評估、治療決策和預防策略的關鍵資訊。未來的研究將進一步探索最佳化這些患者的治療策略，以期提高治療效果和改善患者預後。
參考文獻：
[1]Ripperger T, Gadzicki D, Meindl A, et al. Breast cancer susceptibility: current knowledge and implications for genetic counselling. Eur J Hum Genet. 2009;17(6):722‐731.
[2]Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al. Prevalence and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population‐based study of breast cancer in white and black American women ages 35 to 64 years.Cancer Res. 2006;66(16):8297‐8308.
[3]Rennert G, Bisland‐Naggan S, Barnett‐Griness O, et al. Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2007;357(2):115‐123.
[4]Akkoc Mustafayev FN, Shukla MA, Lanier A, et al. Survival outcomes of patients with HER2/neu-positive breast cancer with germline BRCA mutations. Cancer. 2024 May 1;130(9):1600-1608.
審批編號：CN-148467 有效期至：2025-11-27
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