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ALK陽性晚期NSCLC邁入“臨床治癒”時代，如何在保障患者長生存的同時兼顧治療安全性？
在非小細胞肺癌（NSCLC）中，ALK基因融合的發生率約為3%-7%。由於ALK陽性對靶向治療較為敏感，且患者經治後通常能夠獲得顯著的生存改善，因此ALK基因融合也常被稱為“鑽石突變”。CROWN研究是一項評估洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC療效與安全性的III期臨床研究。該研究顯示，隨訪至60.2個月時，洛拉替尼組的中位無進展生存期（PFS）仍未達到，5年PFS率高達60%[1]。基於該研究結果，洛拉替尼現已成為ALK陽性晚期NSCLC患者的一線治療優選。
與此同時，良好的治療安全性也是助力患者實現長生存、高質量生活的前提條件之一。在洛拉替尼的治療過程中，如何建立科學系統的不良事件（AE）管理策略，並最大限度地最佳化患者治療體驗，是臨床醫生所關注的重點問題。對此，本文結合CROWN研究隨訪5年時的安全性資料，將此前發表於Lung Cancer雜誌的《洛拉替尼治療相關不良事件管理實用指南》[2]（以下簡稱“指南”）進行解讀，以供廣大讀者參考。
從準備到隨訪
四步法則助力安全管理
對於洛拉替尼相關AE管理，臨床中應遵循“準備、監測、管理、重新評估”的一般模式。在治療準備階段，醫護人員應提前向患者說明用藥期間可能出現的AE型別、發生機率，以及後續隨訪評估的時間頻次。同時，應提醒患者密切關注自身在治療過程中出現的不適症狀，特別是認知功能的變化，以便及時發現並儘早處理。多數情況下，洛拉替尼治療相關AE能夠透過調整劑量得到有效控制，因此也可告知患者不必過度焦慮，從而幫助其建立積極的治療心態。治療正式開始之前，還需對患者進行多項身體狀況檢查，包括神經學檢查和顱腦核磁共振，同時評估可能引起或加重洛拉替尼相關AE的合併症、合併用藥，謹防潛在的藥物相互作用。在基線時和治療過程中，還應定期監測患者的心血管功能及血壓、血糖、血脂水平，監測的重點不應僅僅侷限在於AE的存在，還應包括其嚴重程度。
若監測過程中出現AE，需根據不同嚴重程度採取相應措施。對於症狀較輕的患者，通常可以透過調整生活方式或進行藥物干預來緩解不適。但若出現中樞神經系統（CNS）AE，即便症狀較輕，也建議適當調整劑量。一般情況下可將起始劑量從100mg/d減至75mg/d，如有需要可進一步減量，但通常不應低於25mg/d，需要永久停藥的情況非常少見。為確保治療效果，所有患者應在每次隨訪時接受重新評估，特別是那些因AE而調整劑量的患者，應至少每月隨訪一次，待病情穩定後可改為每3個月隨訪一次。對於需要中斷給藥的患者，在暫停用藥期間應密切監測其AE的改善情況，直至症狀減輕至僅對患者造成輕度生活困擾或功能影響。
常見AE全解析
針對性處理化解管理難題
除了洛拉替尼相關AE管理的一般原則，指南中還針對常見AE的具體管理計劃作了分別闡釋。高脂血症是洛拉替尼治療期間的最常見AE，一般在治療前幾周內發生，通常為無明顯症狀表現的實驗室異常。CROWN研究表明，洛拉替尼相關的高脂血症未增加心血管AE的發生率，基線時存在或研究期間出現高脂血症的患者中，洛拉替尼組僅28%的患者出現心血管AE，遠低於克唑替尼組的47%[1]。在洛拉替尼治療前，應評估患者的血脂水平及總體心血管風險。如果基線血脂升高且心血管風險高，可同步或提前使用降脂藥物。若風險較低，可繼續觀察並進行定期監測。治療開始後一個月應檢測血脂，後續隨訪時也需定期評估。對於經實驗室檢查證實的高脂血症，建議使用他汀類藥物進行管理。在極少數情況下，若血脂嚴重升高，可暫時中斷洛拉替尼治療並採取相應緩解措施。
當出現水腫時，應首先排除患者是否存在其他可能誘發水腫的疾病或合併症，如心臟病或腎/甲狀腺功能障礙，並在每次隨訪時複查水腫情況。若症狀輕微且對患者影響不大，可透過調整生活方式進行管理。對於輕度或中度的水腫，理療、淋巴引流按摩和彈力襪等干預措施可幫助緩解。必要時可使用利尿劑，但應注意電解質失衡及QT間期延長的風險。對於持續的嚴重水腫，需進一步查明原因，必要時暫停使用洛拉替尼或減量治療。在臨床中，體重增加可能會伴隨著水腫同時出現，優先管理水腫可減少體重波動。評估體重變化時，應參考患者確診前的健康體重，通常體重增加不超過基線10%則無需干預，而若達到或超過20%，則需進行管理。對於無明顯不適的患者，優先採取調整生活方式的策略，劑量調整僅在生活方式調整無效且體重大幅增加的情況下進行。
洛拉替尼治療相關的通常症狀較輕，主要表現為感覺異常、刺痛和肌無力，常由手指和腳趾向四肢發展後，可在調整用藥劑量後得到緩解。關於洛拉替尼治療中出現的CNS AE，86%的患者表現為1-2級，且在5年的隨訪中僅3例患者因CNS AE永久停藥[1]。對於基線時的高風險患者，應密切監測並考慮降低初始劑量，若症狀持續或加重，需轉診至專科醫生進行評估。值得注意的是，即使患者出現輕度CNS AE，也需暫時停藥並調整劑量。透過暫停用藥、劑量調整和密切隨訪，大多數患者能夠持續耐受洛拉替尼治療。
小結
在CROWN研究中，洛拉替尼組常見的AE包括、水腫、體重增加、周圍神經病變，以及CNS AE等，這些AE大多可控，並且透過劑量調整或對症處理即可得到有效緩解。此外，經過長達5年的隨訪，治療相關AE導致永久停藥的患者比例僅為5%[1]，大多數患者能夠耐受治療並從中持續獲益。總體而言，洛拉替尼的患者耐受良好，安全性事件可管可控，在ALK陽性晚期NSCLC的長期治療中具有重要優勢。
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參考文獻：
[1]Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study.J Clin Oncol. 2024 May 31:JCO2400581.
[2]Liu G, Mazieres J, Stratmann J, Ou SI, Mok T, Grizzard M, Goto Y, Felip E, Solomon BJ, Bauer TM. A pragmatic guide for management of adverse events associated with lorlatinib. Lung Cancer. 2024 May;191:107535.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
