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面對EGFR-TKI耐藥困境，中外探討克服耐藥目前策略，存在問題和未來方向。
三代EGFR-TKI作為（EGFR）突變轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的首選一線治療方案，顯著改善患者的生存結局。但患者最終仍會面臨疾病進展。三代EGFR-TKI治療進展後，通常推薦患者使用鉑類化療作為標準治療方案，但其療效持續時間有限。鉑類化療進展後的挽救性治療臨床效果都不盡如人意。在一期播客中，加州大學聖地亞哥分校Sandip Patel教授和西北大學Jyoti D.Patel教授圍繞三代EGFR-TKI及鉑類化療進展後EGFR突變轉移性NSCLC患者的治療進展相關話題展開討論[1]。本文攫取該訪談的重要觀點，並邀請浙江省腫瘤醫院範雲教授對三代EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的治療現狀及發展方向進行點評，以啟迪肺癌臨床實踐。
專家簡介
範雲
浙江省醫院
胸部腫瘤內科主任，主任醫師，博導
中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事
CSCO小細胞肺癌專家委員會副主任委員
CSCO患者教育專家委員會副主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會常委
浙江省抗癌協會腫瘤內科專委會主任委員
浙江省醫師協會腫瘤精準治療專委會主任委員
浙江省醫學會腫瘤學分會副主任委員
Sandip Patel教授對話Jyoti D.Patel教授
01
Sandip Patel 教授：Jyoti 教授，能否請您談一談奧希替尼治療後的耐藥機制，以及您對這些耐藥患者的治療策略？
Jyoti D.Patel教授：在EGFR突變NSCLC患者中，奧希替尼治療時腫瘤迅速且顯著緩解，患者整體情況顯著改善，中位無進展生存期（PFS）約19個月[2]。但令人遺憾的是，由於EGFR依賴性或EGFR非依賴性耐藥機制的驅動，患者最終仍會面臨疾病進展。
C797X突變（主要是C797S）可能是奧希替尼治療中最常見的EGFR依賴性耐藥機制。該突變發生於EGFR基因內，影響奧希替尼與EGFR的結合。此外，奧希替尼治療時還存在多種EGFR非依賴性耐藥機制，包括組織學轉化，例如轉化為小細胞肺癌，也較為常見。當患者出現小細胞轉化時，需透過耐藥活檢方可確診，通常使用鉑類-依託泊苷方案進行治療，但腫瘤緩解持續時間較短，且發生中樞神經系統進展的風險較高。然而，在接受奧希替尼一線或二線治療的患者中，超過半數的患者耐藥機制尚未明確，稱之為未識別的耐藥[2,3]。
圖1. 奧希替尼在一線應用時的耐藥機制
當患者出現疾病進展時，識別疾病進展的速度與模式極其重要。對於寡進展患者，手術或放療等區域性治療可能會有所幫助；此類患者通常也會繼續接受靶向治療。而對於更廣泛的系統性進展患者，推薦採用鉑類化療聯合貝伐單抗和阿替利珠單抗的綜合治療方案，該方案在全球不同區域的使用情況可能存在一定差異。
02
Sandip Patel教授：Jyoti教授，當患者對奧希替尼耐藥，並且沒有可靶向突變或沒有小細胞肺癌的組織學轉化證據時，你的首選藥物是什麼？在我們臨床實踐中這是一個很常見的問題。
Jyoti D.Patel教授：確實很常見。針對這類患者傾向於重新使用鉑類化療，我認為這是在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療進展後的主要方案，包括培美曲塞+卡鉑±貝伐珠單抗，以及卡鉑/紫杉醇＋貝伐珠單抗。其中，紫杉醇方案用於可能存在腎功能不全的患者，並且可能會聯合免疫治療。如果患者有腦轉移病史，通常會繼續使用奧希替尼。通常情況下，奧希替尼聯合卡鉑及培美曲塞耐受性可接受。我經常會在化療的第二個週期加入奧希替尼，並且現在越來越傾向於從化療的第一個週期就加入或繼續使用奧希替尼。
我們對一線方案比較滿意 ，但必須認識到，作為一線治療失敗後的治療策略，二線化療的療效並未達到預期。一項真實世界研究顯示，鉑類化療用於EGFR-TKI治療進展的NSCLC患者時，中位PFS僅為4.7個月[4]。奧希替尼一線治療的PFS約19個月[2]，這使得患者原本抱有極高的期望與希望。然而，奧希替尼治療進展後，二線PFS卻不足5個月[4]，這無疑是一個令人沮喪的結果。即使在鉑類化療中輔以維持性培美曲塞，其療效持續時間也往往短於預期。一項真實世界研究顯示，進一步聯合培美曲塞時中位PFS略有延長，為5.1個月[5]。
03
Jyoti D.Patel教授：Sandip教授，請您談一談針對奧希替尼和鉑類化療治療失敗後的患者，目前有哪些可行的治療方案？
Sandip Patel教授：針對此類患者，目前尚未形成統一的標準治療方案。臨床試驗為這些患者提供了寶貴的治療機會，不僅能為其帶來更佳的治療效果，同時也有助於推動其他患者的治療進步。
挽救性療法，例如多西他賽聯合方案，被用作EGFR突變型NSCLC患者的三線治療方案。REVEL研究顯示，與單獨使用多西他賽相比，雷莫西尤單抗聯合多西他賽的中位OS從9.1個月延長至10.5個月，中位PFS從3個月延長至4.5個月；聯合組的客觀緩解率（ORR）達23%，而多西他賽組單藥組僅14%。然而，聯合用藥組在治療期間發生3級不良事件（TEAEs）的比例也更高，分別為79%和71%[6]。另一種常用的方案是貝伐珠單抗聯合紫杉醇。III期研究證實了該聯合方案的ORR顯著優於多西他賽，但並未改善中位OS[7]。此外，鑑於多數患者在接受三線治療時體能狀態已有所下降，在真實世界的臨床實踐中，通常會採用多西他賽和紫杉醇的每週治療方案，以提高患者的耐受性。
然而，多年來針對這些患者的治療，並未出現有臨床意義的生存結局的改善。我認為臨床試驗，特別是抗體偶聯藥物（ADC）的臨床試驗，可能更適用於這類患者。如果有條件的話，針對繼發性耐藥的生物標誌物靶向療法也是一個可探索的選項。
04
Jyoti D.Patel教授：Sandip教授，關於EGFR依賴性耐藥患者，除了MET抑制劑和其他可靶向致癌驅動因素之外，還有哪些治療方案能夠覆蓋更廣泛的患者群體？
Sandip Patel教授：儘管有眾多患者對奧希替尼產生耐藥性，但目前關於大部分耐藥機制仍不明確。並且多數患者發生了現有靶向治療方案無法應對的基因突變。目前，臨床試驗正在積極為這類患者探尋新的治療手段。
HER3在EGFR突變NSCLC中廣泛表達，並且被認為是EGFR-TKI的耐藥機制之一，是EGFR突變NSCLC治療領域廣受關注的新型靶點。HER3-DXd是以HER3為靶向的ADC藥物。I期研究證實，HER3-DXd用於EGFR-TKI及鉑類化療經治的EGFR突變NSCLC患者的ORR為39%，中位PFS超過8個月[8]。值得注意的是，HER3-DXd的抗腫瘤活性在不同HER3膜表達水平中均能觀察到，這表明HER3的IHC結果並不能預測哪些患者是HER3-DXd的獲益優勢人群，可能也提示HER3-DXd能夠克服EGFR-TKI的多種耐藥[9]。對於它的安全性，在研究中約2/3的患者發生≥3級TEAEs，最常見的是血小板減少，安全性可管可控。
05
Sandip Patel教授：Jyoti教授，您對於如何實施個性化和最佳化治療決策有何看法？
Jyoti D. Patel 教授：對於這些患者而言，多樣化治療策略是實現治療成功的最佳機會。儘管所有患者最初均對EGFR-TKI展現出治療緩解，但在奧希替尼治療後都會出現疾病進展，並且鉑類化療的療效不盡如人意，我們致力於探索更為創新、高效且安全的治療方案。在制定治療方案時，會關注藥物的療效和中樞神經系統活性，以及患者的耐受性等因素。期待隨著更多關鍵II、III期研究結果的出現，能為EGFR突變NSCLC患者的後續治療帶來新的、更有效的治療選擇，從而最佳化患者的治療路徑。
範雲教授：中西方EGFR-TKI耐藥患者需要更多新的療法
EGFR突變患者接受三代EGFR-TKI治療後，隨著治療的進行，耐藥的出現不可避免，對於中西方都是一個挑戰。從播客中兩位教授的討論可以看出一些共性的問題：
三代EGFR-TKI耐藥機制更加多樣，將近一半的患者未發現耐藥機制；同時，考慮到組織再活檢和組織中完整遺傳特徵的可行性、液體活檢的技術限制以及耐藥機制的潛在異質性，基於分子特徵的個性化治療方法雖然至關重要，但在臨床實踐中仍面臨諸多挑戰。
三代EGFR-TKI耐藥後，根據耐藥機制研發後續靶向治療藥物進展較慢。從目前臨床試驗進展來看，療效還需提高。如針對C797S耐藥位點研發的BLU-945，在SYMPHONY研究中結果顯示，BLU-945作為單一療法或聯合奧希替尼在奧希替尼耐藥及EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效與安全性需要進一步提升 [10] 。而針對非EGFR依賴耐藥機制通路如cMET擴增或高表達人群，臨床III期研究尚在進行中，還未有MET抑制劑獲批用於該人群的治療，也期待III期研究的結果。
三代EGFR-TKI耐藥後，患者主要可選方案仍是化療為基礎的方案，這一點中外有差別。IMpower150的模式在中國未獲批，獲批的是機制類似的方案，包括：
ORIENT-31研究顯示[11]，“信迪利單抗+IBI305+培美曲塞+順鉑”的四藥聯合治療方案可為EGFR-TKI經治的NSCLC患者帶來PFS顯著獲益，但OS獲益不明顯。
HARMONi-A研究顯示，與化療相比，依沃西單抗（PD-1/VEGF雙抗）聯合化療顯著延長EGFR-TKI耐藥患者的PFS[12]。
儘管針對三代EGFR-TKI經治NSCLC患者的治療研究取得了一定的療效改善，治療模式的多樣化卻帶來了毒副反應疊加的問題，如在接受抗腫瘤血管生成治療後常見的高血壓、蛋白尿和手足綜合症等，其中四藥聯合方案的3級及以上不良事件發生率高達56%[11]。此外，聯合治療方案的適用範圍有限及每次用藥時間長，許多耐藥患者仍面臨治療選擇不足的問題，凸顯了繼續探索新治療策略的必要性。
新興靶點HER3在NSCLC的發生率高達83%，而在EGFR-TKI耐藥後HER3表達顯著升高，並且細胞實驗發現抗HER3單抗可延緩奧希替尼耐藥的發生[13-15]。因此，HER3成為EGFR突變晚期NSCLC一個極具潛力的分子靶標。HER3-DXd是全球首個靶向HER3的ADC藥物，既往I期研究已經證實其在三代EGFR-TKI及含鉑化療經治的EGFR突變NSCLC患者的安全性與療效。II期HERTHENA-Lung01研究顯示，HER3-DXd能為患者帶來持久且具有臨床意義的療效，在三代EGFR-TKI經治人群中，BICR評估的ORR為29.2%，中位DOR為6.4個月；中位PFS為5.5個月，中位OS為11.9個月[16,17]。
2024年9月17日，EGFR-TKI第一三共和默沙東公佈HER3-DXd的III期HERTHENA-Lung02研究達到主要終點PFS，在接受過治療的EGFR突變晚期NSCLC患者中，HER3-DXd相比鉑類聯合培美曲塞誘導化療和培美曲塞維持化療取得了有統計學差異及臨床意義的PFS改善。安全性特徵與既往肺癌臨床試驗中觀察到的一致，未發現新的安全訊號[18]。期待該研究資料的進一步公佈。
總結
三代EGFR-TKI耐藥機制複雜，如何為這部分患者提供更精準的治療，以進一步提高我國肺癌患者的5年整體生存率，是目前亟待解決的攻克的難題。基於HER3在EGFR驅動腫瘤中的關鍵作用，HER3-DXd從基礎研發走向臨床，是EGFR突變NSCLC治療領域的重大突破，同時也開啟了三代EGFR-TKI耐藥NSCLC治療新的篇章。期待其更多研究成果的公佈，為更多患者帶來獲益，為臨床提供新的治療策略。
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