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2024食管癌治療前沿，權威專家深度解析最新進展
整理 | Cassie
由北京大學醫院、日本臨床腫瘤學會（JSCO）聯合醫學界開展的“消傲江湖”年度盤點會議圓滿結束。食管癌專題由國內外知名專家魯智豪教授、曹彥碩教授、劉暢醫生以及Ken Kato教授帶來精彩的報告，呈現2024年靶向治療、免疫療法及多學科診療中的重要進展。醫學界腫瘤頻道特整理精華內容，以供讀者參考。
食管癌治療領域大放異彩！
多種創新方案點亮治療新希望
晚期食道癌治療進展
在魯智豪教授的主持下，首先由日本國立中心Ken Kato教授對晚期食道癌年度進展進行精彩盤點。
圖1 Ken Kato教授講題彙報
首先聚焦於PD-1單抗用於食管鱗癌一線化療方面。CheckMate-648研究[1]結果顯示，“納武利尤單抗+化療”或“納武利尤單抗+伊匹木單抗”的聯用均優於單獨化療，其中納武利尤單抗+化療組的總生存期（OS）達到12.8個月，顯著長於化療組的10.7個月。KEYNOTE-590研究[2]則進一步證實帕博利珠單抗聯合化療的客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）和OS均顯著優於含鉑化療方案。特別是在PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌人群中，5年OS率達到了13.8%，這一結果為患者帶來了長期生存的希望。
在PD-1單抗用於二線化療方面，ATTRACTION-3研究[3]顯示，與化療相比，納武利尤單抗作為二線治療可顯著改善晚期食管鱗癌患者的OS。KEYNOTE-181研究[4]則表明，帕博利珠單抗單藥相較於化療能改善食管癌患者的OS，尤其在PD-L1陽性患者中，該治療具有更大的臨床獲益。此外，RATIONALE 302研究[5]也證實了替雷利珠單抗二線治療在晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌中的療效和安全性。
除了化療加免疫治療或雙免組合外，新的治療方案也在不斷湧現。例如，SKYSCRAPER-08研究[6]結果提示TIGIT單抗Tiragolumab與阿替利珠單抗及化療的組合在食管鱗癌一線治療中具有PFS和OS獲益。此外，納武利尤單抗與瑞戈非尼、Futibatinib等靶向藥物的聯用也在探索中，旨在進一步增強免疫治療的療效。
放療與免疫治療的結合也是當前研究的熱點之一。對於PD-L1狀態較低的患者，放療可增強免疫檢查點抑制劑的療效，提高ORR並減少早期進展。
在癌症疫苗方面，NY-ESO-1是目前研究最多的食管癌疫苗抗原。S-588410等癌症肽疫苗以及個性化癌症疫苗也正在不斷研發和最佳化中，以期與免疫檢查點抑制劑聯用改善患者的治療結局。
目前，晚期食管癌的免疫治療正在不斷取得新的進展。然而，仍有許多挑戰需要克服，包括尋找新的生物標誌物、最佳化治療方案以及提高治療的針對性和有效性。未來，隨著更多新療法和新藥物的湧現，期待在晚期食管癌治療領域取得更多突破性的發現。
圍手術期食管癌年度進展
隨後，魯智豪教授從食管癌治療領域的三大研究方向逐步介紹：圍手術期治療策略、食管癌器官保留策略以及食管癌轉化治療的探索。
圖2 魯智豪教授講題彙報
在圍手術期治療策略上，多種方案展現出顯著療效。免疫聯合化療方案，如ESCORT-NEO/NCCES01[7]及一項II期RCT中期分析研究表明，卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗等免疫藥物與化療的聯合應用，可顯著提高病理完全緩解（pCR）率，延長患者無事件生存期（EFS）和OS，且安全性可控。KEYSTONE-001研究[8]進一步證實了帕博利珠單抗聯合化療在新輔助治療中的高效與安全性，主要病理緩解（MPR）率和pCR率分別達到72%和41%，2年OS率和無病生存期（DFS）率分別達到了91%和89%，為可切除食管鱗癌患者提供了新的治療選擇。
此外，免疫聯合抗血管生成治療、化療聯合雙靶點單抗方案也在研究中展現出潛力。如針對不適合新輔助放化療或化療的患者，安羅替尼聯合Penpulimab等抗血管生成藥物展現出良好的安全性和有效性。CAPITAL研究顯示，卡度尼利單抗聯合化療可顯著提高可切除區域性晚期食管鱗癌患者的pCR率。
在化療方面，JCOG1109研究[9]發現三藥化療（DCF）新輔助治療能顯著改善區域性進展期食管鱗癌患者的OS和PFS，降低遠處複發率。ESOPEC研究[10]則揭示了圍手術期化療（FLOT方案）相比於新輔助放化療（CROSS）在可切除食管腺癌患者中的生存優勢。
值得注意的是，放療聯合化療與免疫治療的研究也在持續深入。儘管術前化療或放化療已為患者帶來了一定的生存獲益，但預後狀況仍待改善。為此，已有兩項單臂II期臨床研究啟動，旨在全面評估術前化療或放化療聯合PD-1抑制劑在療效、可行性和安全性。
在輔助治療方面，ALTER-E005研究[11]探索了術後安羅替尼聯合TQB2450輔助治療食管鱗癌的初步療效和安全性。同時，多肽疫苗研究也展現出潛力，結合免疫輔助治療或許能帶來更好的療效。然而，最佳治療方案仍無定論。當前，免疫聯合化療研究熱度高漲，但其是否適用於所有區域性晚期食管癌患者，仍需進一步精細化研究。
在食管癌器官保留策略的探索中，preSINO研究[12]顯示bite-on-bite活檢、EUS-FNA和PET-CT等區域性病灶評估方法能夠準確檢測出ESCC患者nCRT後的區域性殘留病灶，漏診率低，為亞洲食管鱗癌患者開展推遲手術或避免手術的保器官研究提供有力支援。
然而，保器官策略的實施仍面臨諸多挑戰。如臨床完全緩解（cCR）評估時機、淋巴結轉移檢測和區域性復發控制等。此外，術前ctDNA陽性患者全身轉移風險高，CRE期ctDNA陽性者術後遠處複發率遠高於ctDNA陰性患者（28.0% vs 5.3%），進一步增加了保器官策略實施的複雜性。因此，在探索食管癌器官保留策略的過程中需要綜合考慮患者個體差異、病情及治療方案可行性等因素，制定個性化方案。
在食管癌轉化治療的探索中，NEXUS-1試驗顯示，同步放化療結合器官免疫與化療後手術，顯著延長R0切除組患者的PFS和OS。BRES-1研究[13]則發現，術前卡瑞利珠單抗聯合化療在可切除食管鱗癌中，R0切除率高達81.8%，pCR為40.9%。該研究表明Rbr+患者在術後區域性複發率高，可能需要接受輔助放療以降低區域性複發率。
目前，食管癌轉化治療面臨患者篩選、治療方案選擇及術後決策等挑戰。如何精準篩選T4b、N3、寡轉移及ⅳb特殊分子亞型患者？化療聯合免疫、放化療或聯合免疫哪種更有效？轉化治療後應切除還是保守觀察？這些問題需深入研究，以探索出精準有效的治療方案。
焦點討論：力推個體化治療策略
針對本年度內食管癌治療領域取得的進展，討論環節在魯智豪教授的主持下展開，Ken Kato教授、曹彥碩教授和劉暢教授參與討論。
曹彥碩教授聚焦CheckMate-648研究，提出思考：在食管癌一線治療中，如何科學合理為患者選擇最優方案——化療聯合免疫或雙免疫療法。基於JCOG1109研究的突破性成果，在新輔助治療的過程中，我們是否有可能根據患者的特定生物學特徵或臨床狀況，來定製個性化的治療方案？例如，哪些特定的患者群體在接受新輔助治療時，聯合放療能夠發揮更大的治療效益？又有哪些患者特徵預示著他們更適合接受強度更高的三藥化療方案？
圖3 曹彥碩教授參與討論環節
Ken Kato教授對此給出了獨到見解。他強調，對於腫瘤負荷較重的患者，聯合化療往往是一個更為穩妥的選擇，因為化療能夠迅速且有效地減少腫瘤體積，為後續的免疫治療創造更有利的環境。然而值得注意的是，腎衰竭和心力衰竭的患者還不能使用免疫檢查點抑制劑。
針對CheckMate-648生物標誌物研究結果，魯智豪教授指出，在免疫聯合化療，尤其是一線治療佇列中，我們看到了基因組學的改變，包括生物標誌物和遺傳變異。那麼，是否有必要對患者進行基因檢測以幫助預測治療效果？
圖4 魯智豪教授參與討論環節
Kenkato教授對此表示，生物標誌物分析顯示在多個生物標誌物亞組中OS獲益增強，但這個結果並沒有立即反映到臨床實踐中，未來需要進一步的研究確認這一結果。這可能為免疫與靶向聯合的合理性提供假設。
劉暢醫生表示，基於CheckMate 648研究的長期隨訪資料，約有20%的食管癌患者獲得長期的生存益處。因此，如何精準篩選出這部分能夠從治療中獲益的患者群體，已成為當前研究的重中之重。在我國，已經初步嘗試了安羅替尼與PD-L1抑制劑的聯合療法，並觀察到積極的資料，但仍需更多的臨床資料進行驗證。
圖5 劉暢醫生參與討論環節
同時，我們正在積極探索能夠免除化療的新型治療方案，例如雙免疫療法或免疫聯合抗血管生成藥物的策略。此外，腫瘤疫苗領域的興起，特別是在NY-ESO-1靶點上的探索，也為我們帶來了新的希望和期待。
另一方面，今年公佈的關於EGFR和HER3雙特異性抗體ADC藥物的研究結果，在多個腫瘤型別中都表現出了良好的療效，其中也包括食管癌。隨著一線治療方案的不斷最佳化和升級，二線治療的選擇將受到更大的限制，因此，嘗試ADC藥物治療成為了必要的選擇。除了雙抗ADC藥物之外，Nectin-4等靶點也展現出了巨大的潛力。
針對安全性問題，魯智豪教授表示，患者往往難以承受DCF三藥聯合化療方案，該方案常引發嚴重毒性反應。是否已有研究嘗試過採用多西他賽與順鉑結合放療的治療策略？
對此，Ken Kato教授給予回應。他提到，儘管在日本，新輔助三藥化療配合食管癌切除術已展現出顯著的總生存期延長效益，但DCF方案對於晚期癌症患者而言，確實存在毒性問題，特別是發熱性中性粒細胞減少症的發病率較高。至於與放療聯合使用的經驗，目前我們還尚未積累。然而，堅信在不久的將來，聯合治療方案會取得更多的進展，並有望展現出比DCF更為優越的療效。
總結
2024年，食管癌治療無論是在新輔助治療、輔助治療及一線、二線治療領域臨床研究均取得顯著進展，我們翹首以盼更多臨床資料的釋出，以拓寬我們的治療選擇，引領個性化治療的新篇章。
參考文獻：
[1] Lei M, et al. Nivolumab (NIVO) plus (+) chemotherapy (chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as 1L treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): First comprehensive biomarker analyses from CheckMate 648. 2024 ASCO GI abstr 252.
[2] Shah MA. First-line pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) for advanced esophageal cancer: 5-year outcomes from the phase 3 KEYNOTE-590 study. 2024 ASCO GI, Abstract 250.
[3] Keisho Chin et al., Three-year follow-up of ATTRACTION-3: A phase III study of nivolumab (Nivo) in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) that is refractory or intolerant to previous chemotherapy.. JCO 39, 204-204(2021).
[4] Takashi Kojima et al., Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer. JCO 38, 4138-4148(2020).
[5] Lin Shen et al., RATIONALE 302: Randomized, phase 3 study of tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for advanced unresectable/metastatic esophageal squamous cell carcinoma.. JCO 39, 4012-4012(2021).
[6] Chih-Hung Hsu et al., SKYSCRAPER-08: A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of first-line (1L) tiragolumab (tira) + atezolizumab (atezo) and chemotherapy (CT) in patients (pts) with esophageal squamous cell carcinoma (ESCC).. JCO 42, 245-245(2024).
[7] Yin Li et al., Chemotherapy plus camrelizumab versus chemotherapy alone as neoadjuvant treatment for resectable esophageal squamous cell carcinoma (ESCORT-NEO): A multi-center, randomized phase III trial.. JCO 42, LBA244-LBA244(2024).
[8] Shang X, Xie Y, Yu J, et al. A prospective study of neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma: The Keystone-001 trial. Cancer Cell. 2024;42(10):1747-1763.e7.
[9] Ken Kato et al., A randomized controlled phase III trial comparing two chemotherapy regimen and chemoradiotherapy regimen as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal cancer, JCOG1109 NExT study.. JCO 40, 238-238(2022).
[10] Jens Hoeppner et al., Prospective randomized multicenter phase III trial comparing perioperative chemotherapy (FLOT protocol) to neoadjuvant chemoradiation (CROSS protocol) in patients with adenocarcinoma of the esophagus (ESOPEC trial).. JCO 42, LBA1-LBA1(2024).
[11] Changying Guo et al., A phase II study to evaluate anlotinib plus TQB2450 as adjuvant therapy in patients with esophageal squamous cell carcinoma (ALTER-E005).. JCO 41, TPS488-TPS488(2023).
[12] Zhigang Li et al., Accuracy of detecting residual disease after neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma (preSINO trial): A prospective multicenter diagnostic cohort study in Asia.. JCO 42, 196-196(2024).
[13] Hang Yang， Guoqing Zhang， Xiangnan Li， et al. Preoperative camrelizumab combined with chemotherapy for borderline resectable esophageal squamous cell carcinoma （BRES-1）：A single-arm， open-label， phase II study. 2023 ASCO GI Cancers Symposium. J Clin Oncol 41， 2023 （suppl 4; abstr 360）.
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稽核專家：魯智豪教授
責任編輯：Sheep
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