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一線PFS短至3-4個月，後線如何逆境翻盤？
胃癌作為中國常見的惡性之一[1]，其死亡率雖在近年來因早篩、早診及綜合治療理念的推進而有所下降，但仍佔據全球癌症死亡率的第2位。胃癌治療策略的不斷探索與創新對於改善患者預後，提高胃癌的生存率至關重要。在此背景下，為推動我國胃癌診療的規範化建設，加強不同區域醫生間的經驗交流，並促進消化道腫瘤治療新理念的推廣，由中國老年學和老年醫學學會精心策劃的消化道腫瘤治療專家論壇，適時推出了“突破·胃來可期”—胃癌靶向治療全程管理治療理念最佳化專案。該專案旨在搭建一個專業的交流平臺，聚焦於胃癌治療領域的前沿進展，讓醫生們能夠分享真實的規範化診療經驗，為患者提供更精準、更有效的治療，共同為提升我國胃癌診療水平、改善患者預後貢獻。
本期“突破*胃來可期”將分享2例HER2陽性晚期患者的全程診療經過，期望為臨床診療實踐提供參考。第一個病例由中國人民解放軍總醫院（301醫院）提供，第二個病例由臨沂市腫瘤醫院提供。
病例介紹
病例1：中國人民解放軍總醫院（301醫院）
一、基本情況
患者男性，63歲。
病史回顧：2023年7月，患者因無明顯誘因出現進食哽噎感，並逐漸加重4個月就診。
2023年7月11日，行胃鏡檢查提示：食管中上段未見異常，距門齒約33cm食管下段至40cm賁門可見一環周隆起潰瘍性病變，組織脆，觸之易出血，病變表面覆汙穢苔，管腔狹窄，普通胃鏡尚可透過，賁門開閉可，齒狀線未見，翻轉胃鏡見病變侵犯至賁門胃底前壁及小彎。
病理提示：（食管下段）中-低分化腺癌。免疫組化結果：HER-2（3+），PDL1（SP263）（CPS=20）。
2023年7月11日，肺部CT提示：雙肺多發轉移，左腎上腺轉移。
2023年7月18日，腹部CT提示：1、食管下段-賁門管壁及胃底腫瘤性病變，賁門胃底癌可能性大；肝胃韌帶及縱隔8組淋巴結轉移。2、左側腎上腺體部富血供結節，轉移可能性大；3、肝臟鈣化灶；4、右腎上極囊腫可能；5、腹膜後多發小淋巴結。
臨床診斷：食管下段-賁門腺癌（TxNxM1，IV期，HER2陽性），伴雙肺多發轉移、左側腎上腺轉移、多發淋巴結轉移。
圖1. 基線影像學
二、治療經過
1.一線治療：
治療方案：2023年7月26日至2023年12月12日，採用“曲妥珠單抗+XELOX（奧沙利鉑、卡培他濱）+信迪利單抗”方案治療6週期。
不良反應：乏力，白細胞、血小板抑制3度。
療效評估：2週期後評價部分緩解（PR），4週期後評價疾病穩定（SD），6週期後評價疾病進展（PD）。
無進展生存期（PFS）1：4個月。
圖2. 一線治療2週期後評效PR（上圖），6週期後評效PD（下圖）
2.二線治療:
治療方案：2024年1月12日至2024年10月10日，接受“德曲妥珠單抗（400mg，d1，q4w）”治療10週期。
不良反應：乏力。
療效評估：2週期後評價PR，4、6、8週期後評價持續PR。2024年9月24日PET/CT與2023年7月13日舊片相比：1. 食管下段管壁及賁門處胃壁增厚，較前程度明顯減輕，代謝較前明顯減低，不除外仍有少量腫瘤活性。雙肺散在無代謝小結節，較前明顯縮小，部分消失；原多區域高代謝淋巴結、左腎上腺、右肩外側及左側胸壁高代謝灶基本消失。2. 原左側腎周高代謝結節基本消失；原右側額葉皮層高密度結節未見明確顯影。3. 右側第7後肋骨痂形成伴輕度高代謝；原右側髖臼高代謝灶基本消失。
PFS 2：>9個月。
圖3. 二線治療2週期後，評效PR
病例2：臨沂市腫瘤醫院
一、基本情況
患者女性，55歲，PS評分：1分。
病史回顧：2023年8月17日，患者因上腹部疼痛不適1年，加重2周就診。
（外院）胃鏡提示：胃竇小彎側至胃角見一巨大潰瘍，底覆汙苔，周邊黏膜充血水腫，取檢，質脆易出血。病理提示：（胃竇）腺癌。
（外院）胸腹盆CT提示：1、雙肺微小斑片影、結節灶，隨訪觀察。2、肝左葉可見最大截面約9.3×8.0cm低密度灶，邊界不清，增強後動脈期不均勻強化，邊緣強化明顯，門脈期及延遲期呈病變相對低密度，符合肝臟惡性腫瘤CT表現。3、胃竇壁見增厚，見強化，相應胃腔狹窄。餘未見明顯異常。
（我院）腹部超聲：肝左葉增大，實質回聲不均勻，可及中高回聲腫物（97mm×85mm，50mm×32mm），兩者似融合，邊界不清，不規則，傾向轉移Ca。
（我院）病理（肝，穿刺活檢）：送檢組織內查見腺癌。MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+），C-erbB-2（3+）。
臨床診斷：胃癌[cTxNxM1，IV期，HER2陽性，錯配修復完整（pMMR）]，伴肝轉移 。
二、治療經過
1.術後（一線）治療（外院）：
治療方案：2023年8月至2023年11月，採用“曲妥珠單抗+奧沙利鉑+替吉奧+信迪利單抗”方案治療3週期。
療效評估：3週期治療後，肝左葉腫塊較前縮小，評價PR；腫瘤標誌物CEA、CA724、CA199均較基線升高，且雙肺多髮結節，部分新出現，部分較前增大，考慮轉移，評價PD。
PFS 1：3.5個月。
更新診斷：胃癌[cTxNxM1，IV期，HER2陽性，pMMR，PD-L1陰性，CLDN18.2陰性]，伴肝、肺轉移。
圖4. 一線治療3週期後，肝轉移，評效PR
圖5. 一線治療3週期後，腫瘤標誌物均較基線升高
圖6. 一線治療3週期後，新增肺轉移，評效PD
2.二線治療（外院）:
治療方案：（第一階段）2023年12月至2024年6月，予以“德曲妥珠單抗（200mg，d1，q3w）”治療10週期。（第二階段）2024年7月至2024年9月，上調德曲妥珠單抗劑量（270mg，d1，q3w），治療4週期。
不良反應：貧血3級，白細胞數降低1級，中性粒細胞計數降低1級。
療效評估：在綜合考慮了患者經濟情況後，第一階段予以患者低於標準劑量的德曲妥珠單抗治療，經2、4週期治療後，腫瘤標誌物指標均較基線大幅下降/平穩（圖7），療效評估PR；10週期治療後，影像學顯示肝轉移瘤較前縮小（圖8左）、胃竇壁較前略增厚（圖8右）、肺轉移瘤部分較前縮小，部分較前飽滿（圖9），同時患者新發上腹部飽脹感的症狀。基於最佳化治療方案的考慮，第二階段將德曲妥珠單抗劑量上調至標準劑量，2週期後腫瘤沒有進一步縮小，較上次穩定，評效為SD（圖9）。
PFS 2：>10個月。
圖7. 二線治療（第一階段）4週期後，腫瘤標誌物指標均較基線大幅下降/平穩
圖8. 二線治療（第一階段）10週期後，肝轉移瘤較前縮小（左）、胃竇壁較前略增厚（右）
圖9. 二線治療（第一階段）10週期後，肺轉移瘤部分較前縮小，部分較前飽滿
圖10. 二線治療（第二階段）2週期後，評效SD
總結
在中國胃癌患者中，HER2陽性的比例約為12%-18%，雖然所佔比例不高，但其通常具有更強的侵襲性和較差的預後[2]。針對HER2晚期胃癌的治療，目前在《2024版CSCO胃癌診療指南》[3]中，曲妥珠單抗聯合化療±免疫治療已成為一線標準治療。KEYNOTE-811的研究結果[4]表明，對於HER2陽性且PD-L1陽性的患者，曲妥珠單聯合化療+免疫治療能夠有效改善該類患者的預後。儘管如此，在現實中仍有部分比例的患者無法從中獲益。
本文中的2例患者均在一線治療中使用曲妥珠單抗聯合化療+免疫治療，但療效有限且疾病迅速進展。首先，從病例1中我們可以看到，患者雖在一線治療初期取得了一定療效（PR），但PFS僅為4個月，且出現乏力和白細胞、血小板抑制3度等不良反應。在隨後的治療中，患者換用德曲妥珠單抗取得了顯著的療效，不僅實現了持續的PR，而且PFS延長至超過9個月，不良反應僅有乏力，整體耐受良好。病例2患者一線治療後，肝轉移取得了PR，但同時也發生了雙肺轉移（PD），PFS僅為3.5個月。隨後患者接受德曲妥珠單抗治療，即使患者因經濟原因無奈接受了低於標準劑量的治療，但腫瘤標誌物的大幅下降和肝轉移瘤的縮小（PR）仍然證明了藥物的有效性，在觀察到進展趨勢後及時將劑量調整至標準，患者療效進一步達到穩定（SD），PFS已超過10個月，即使該患者出現的不良反應，仍耐受良好，未影響整體治療程序，病例2不僅強調了德曲妥珠單抗劑量調整的靈活性，也凸顯了在治療過程中根據患者具體情況制定個性化治療方案的重要性。
德曲妥珠單抗作為新型的ADC藥物，DESTINY-Gastric01研究 [5] 已證實了其在HER2陽性晚期胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌患者後線治療中的顯著臨床獲益和可控的安全性特徵。在HER2陽性人群中，德曲妥珠單抗組中位總生存期（mOS）顯著延長至12.5月，化療組僅8.4個月，降低死亡風險達41%。超過一半患者（52%）接受德曲妥珠單抗治療生存超過一年，成為首個且唯一治療HER2陽性晚期胃癌mOS超越1年的藥物。此外，超過一半德曲妥珠單抗組患者的腫瘤得到完全/部分緩解，其客觀緩解率（ORR）高達51% ，而化療組僅為14%。
從這2個病例中我們可以看到，患者接受德曲妥珠單抗治療後的PFS均較初始治療取得翻倍，且獲益仍在持續中。這一顯著的療效差異，不僅展示了德曲妥珠單抗在HER2陽性胃癌治療中的潛力，也提示我們，對於這類腫瘤迅速進展的患者，其預後極其不良，後續治療的選擇至關重要，因此能有效克服曲妥珠單抗耐藥和可控安全性特徵的德曲妥珠單抗，不失為一種更優的選擇。同時，這兩個病例也提示我們，在治療過程中需要綜合考慮患者的具體情況，制定個性化的治療方案，即使因經濟原因降低藥物劑量，也沒影響病例2患者的整體獲益情況。
科室介紹
腫瘤醫學部派駐第一醫學中心腫瘤中心
腫瘤醫學部派駐第一醫學中心腫瘤中心於2008年1月1日成立，下設腫瘤內科、放射治療科、介入放射科、介入超聲科和生物治療科5個科室，是腫瘤醫學部執行編制最大的派駐科室，是中華醫學會腫瘤學分會內科學組、中華醫學會超聲分會、中國臨床腫瘤學會神經內分泌腫瘤專委會、中國研究型醫院學會腫瘤學專委會、中國研究型醫院學會介入腫瘤專委會等多家醫學協會的主委單位。腫瘤內科設定4個病區，每個病區為1個學組，分別是呼吸道腫瘤學組、消化道腫瘤學組、乳腺腫瘤學組和腫瘤綜合治療學組。4個學組下又有12個特色專病，分別是：腫瘤免疫評估及治療、肺癌、乳腺癌、胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌、尿路上皮癌、卵巢癌、神經內分泌腫瘤、老年腫瘤和舒緩醫學。每年收治患者2萬餘人次，每年門急診病人13萬人次。聯合解放軍總醫院第一醫學中心多家科室成立了肺癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌、肝膽胰腫瘤及癌痛姑息的MDT診療小組。在國內率先建立腫瘤個體化腫瘤免疫評估體系。
臨沂市腫瘤醫院內科五病區
內科五病區成立於2011年,主要從事胸部腫瘤、消化道腫瘤的診治工作,開展惡性腫瘤的規範化、精準化的化療、放療、生物靶向治療及免疫治療,作為分中心PI參與多項國際國內多中心藥物臨床試驗,並收治部分心腦血管疾病和內分泌疾病的患者。全年收治病人近4000人次。2018已成功建立《山東省規範化治療病房》。內科五病區編制床位74張,醫護人員32名,醫生13人,護士19人.其中碩士研究生學歷4人,本科學歷20人。主任醫師2人,副主任醫師及副主任護師共3人。科室獲得“臨沂市優質護理示範病”榮譽稱號。
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參考文獻：
[1]鄭榮壽, 張思維, 孫可欣, 等. 2016年中國惡性腫瘤流行情況分析［J］. 中華腫瘤雜誌, 2023, 45(3): 212-220.
[2]Van Cutsem E, Bang Y J, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer[J]. Gastric cancer, 2015, 18: 476-484.
[3]中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南2024.
[4]Rha S Y, Kawazoe A, Bai Y, et al. 130O The phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S1521-S1522.
[5]Yamaguchi K, Bang Y J, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Final overall survival (OS) results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY-Gastric01)[J]. 2022.
答案：A、B、C正確。
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
