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美國真實世界研究揭示及時使用最有效藥物進行2L治療的重要性，以延長治療持續時間，延緩疾病進展。
HER2陽性轉移性（HER2+ mBC）是一種侵襲性極強的癌症亞型，隨著抗HER2靶向治療藥物的發展，這類患者的治療模式不斷改變，預後也得到極大程度改善。曲帕雙靶聯合化療（THP）方案已成為HER2+ mBC的標準一線治療方法，為患者提供了比曲妥珠單抗聯合化療更優越的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）[1]。然而，隨著抗HER2靶向治療藥物選擇的增加，對於HER2+ mBC患者在真實世界中的治療序列和療效資料有限。一項美國真實世界研究評估了HER2+ mBC患者在二線（2L）治療中的治療方案和療效，其治療模式和臨床結果提示需要及時使用更有效的2L治療藥物，以延長患者治療持續時間、延緩疾病進展[2]。本文攫取重要內容整理如下，以饗讀者。
研究方法
這項回顧性佇列研究納入來自Syapse Learning Health Network（LHN）的患者。入組人群包括18歲及以上的HER2+ mBC患者，並在轉移性環境中接受了≥2L的治療。接受2L治療的時間必須在2014年1月至2021年2月之間，並有兩次及以上臨床就診記錄。HER2狀態由在mBC診斷前60天或後45天內記錄的陽性免疫組織化學（IHC）或熒光原位雜交（FISH）測試確定。研究收集了患者的基線人口統計學特徵、轉移性表現、轉移部位、激素受體狀態、根據Charlson共病指數評估共病負擔、治療模式和治療結果等資料。研究的主要終點包括治療中斷時間（TTD）、至下一次治療時間（TTNT）和真實世界無進展生存期（rwPFS）。
研究結果
1.患者基線特徵
研究共納入312名HER2+ mBC並接受了2L治療的患者，其中位年齡為59歲，大多數為白人（69%），62%為初診晚期。在開始2L治療時，54%的患者為激素受體陽性（HR+），34%的患者為ER、PR和HER2均為陽性的“三陽性”腫瘤。
圖1. 入組患者的人口統計學和臨床特徵
2.轉移前治療
在312名患者中，114名診斷為復發轉移性疾病。94%的患者接受了原發灶的手術切除，其中75%進行了乳房切除術。一半的患者接受了任何形式的新輔助治療，其中73%接受了HER2靶向治療。在輔助治療方面，75%的患者接受了治療，其中51%接受了HER2靶向治療。63%的患者接受了原發灶的放療。在基於曲妥珠單抗的2L治療亞組中，只有60%接受新輔助治療的患者和38%接受輔助治療的患者接受了HER2靶向治療。
3.轉移性環境中的系統治療
54%的HER2+ mBC患者從2018年開始接受2L治療，其中37%的患者僅接受了2L治療，29%接受了3L治療，而35%接受了≥4L治療。
在1L治療中，87%的患者接受了HER2靶向治療，78%的患者接受了基於曲妥珠單抗的治療方案。在所有患者中，1L中最常見的三個方案是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉烷（40%）；曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉烷+卡鉑（11%）以及曲妥珠單抗單藥治療（10%）。在基於曲妥珠單抗的2L治療亞組中，1L最常見的方案是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉烷（28%）；曲妥珠單抗（14%）和T-DM1（9%）。
在2L治療中，89%的患者接受了HER2靶向治療，其中42%接受了包含T-DM1的方案，37%接受了基於曲妥珠單抗的方案。在所有患者中，2L最常見的三種方案包括T-DM1±內分泌治療（29%）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉烷（10%）和T-DM1+曲妥珠單抗（8%）。在基於曲妥珠單抗的2L治療亞組中，最常見的2L治療方案是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉烷（28%），曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（11%）以及曲妥珠單抗+拉帕替尼（6%）。隨後，63%的患者繼續接受3L治療，其中大多數人繼續接受HER2靶向治療方案。
圖2. 在轉移性環境中接受至少2L治療的所有患者中，1L、2L和3L治療方案的分佈情況
4.2L治療的中斷原因
在2L治療中，約88%的患者中斷治療，63%的患者接受了後續治療。在274名中斷2L治療的患者中，20%在2L治療期間或完成後死亡，47%因疾病進展而中斷，17%因不耐受/毒性而中斷。
圖3. 2L治療的中斷率及停藥原因
5.2L治療的臨床結果
在所有患者中，中位TTD為7.2個月（95%CI 6.5-8.9個月），中位TTNT為10.6個月（95%CI 8.8-13.3個月），中位rwPFS為7.9個月（95%CI 7.0-9.9個月）。在接受了基於曲妥珠單抗的2L治療的116名患者中，中位TTD為10.6個月（95%CI 7.4-14.0個月），中位TTNT為14.9個月（95%CI 9.9-22.0個月），中位rwPFS為13.6個月（95%CI 8.3-20.2個月）。
圖4. 2L治療的臨床結果
研究結論
這項美國真實世界研究表明，大約三分之二的2L患者接受了後續治療，疾病進展是2L治療中斷的最常見原因。在真實世界實踐中，以曲妥珠單抗為基礎的治療方案在2L治療中仍然很常見，但由於目前已經有新的2L標準治療選擇，且從療效和長期預後來看均顯著更優，這也突顯了及時使用更有效的藥物進行2L治療的重要性，以便患者能夠獲得更長的治療持續時間，延遲疾病進展。此外研究中還有一些聯合療法，這也反映了在真實世界實踐中臨床對於治療模式的不斷探索和變化。該研究結果提供了對HER2+ mBC患者在2L治療中的治療模式和臨床結果的深入瞭解，未來的研究應進一步調查由臨床相關因素定義的亞組的治療序列和結果，如HR狀態、轉移狀態（初次或復發）以及轉移性疾病診斷前的既往史等。
參考文獻：
[1]Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.
[2]Varghese, D., Cruz, G.I., Johanson, C. et al. A real-world study of treatment sequences and second-line clinical outcomes in patients with HER2-positive metastatic breast cancer in US community practice. Int J Clin Oncol 29, 780–789 (2024).
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