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2024年，隨著全球肥胖症患病率的持續增加，以及肥胖在心腎代謝綜合徵（CKM）中的核心驅動作用愈發突顯，肥胖與疾病（CVD）的關聯愈發緊密，美國心臟協會（AHA）先後釋出了《將肥胖科學應用到臨床實踐的科學宣告》[1]及百年特輯《肥胖與心血管疾病——新的時代》[2]強調了肥胖作為心血管風險因素的臨床管理價值及意義。
11月16-18日，AHA年會在芝加哥舉行，再度深度聚焦肥胖與心血管疾病的相關性。在本次AHA釋出的學術資訊中，肥胖作為CVD風險因素對CVD負擔的貢獻比重究竟幾何？作為全球首個且唯一一個證實降低肥胖患者MACE風險的減重藥物司美格魯肽2.4mg注射液的CVOT研究SELECT研究[3]結論在“真實世界”中可以惠及多少肥胖患者？在本次AHA，有哪些新的SELECT研究相關分析釋出？接下來在本文中，中國醫學科學院阜外醫院郭遠林教授將帶我們共同解讀司美格魯肽2.4mg注射液AHA“心”聲。
領域前沿——肥胖究竟對CVD負擔的貢獻比重為多少？
肥胖是心血管疾病的獨立風險因素，同時，肥胖可以透過導致2型糖尿病、等慢性疾病的發生間接介導CVD的發生發展 [4,5] 。 然而，尚無準確的量化資訊表明肥胖對CVD發生的直接及間接貢獻比重。
人群歸因分數（PAFs）可以透過疾病流行率及發病風險，估算透過消除人群中的某一特定風險因素而可以避免的患病比例，從而提供特定風險因素對於疾病發病負擔的貢獻。然而，傳統的PAF估算受到以下限制：更多考慮風險因素對疾病的直接影響、資料來源欠代表性以及診斷程式碼不準確等[6,7]。在此基礎上，因果貝葉斯網路（CBNs）結合了表示因果關係的有向無環圖（DAG）（如圖1）和每個因果依賴關係的機率分佈，可以用於模擬包括間接和直接影響在內的複雜關係[8]。
因此，為相對精準地預測肥胖對CVD發病的貢獻，本研究[8]使用了CBN PAFs探索了美國CVD負擔中歸因於肥胖的比例，並預測了未來如果消除肥胖這一風險因素可以帶來的CVD發病負擔的減輕，以更直觀地體現肥胖作為心血管風險因素亟需被重視並指導肥胖在心血管疾病中的強化管理。
研究使用了來自1999-2020年參與國家健康與營養調查（NHANES）的美國成人（年齡≥35歲）資料以及美國人口普查的預測資料，構建了各因素和每個結局之間關係的CBN對映，以估算當前CVD風險以及在無肥胖時的預期CVD風險（圖1以心肌梗死為例），並計算了各CVD結局與肥胖相關的負擔，進而確定了可導致CVD風險發生變化的直接和間接途徑。此外，對於年齡<65歲這一相對“早發心血管病人群”的非吸菸受試者進行了亞組分析，探討肥胖對其CVD風險的貢獻。在此基礎上，採用加權邏輯迴歸模型估算了肥胖發病趨勢進而進一步探索未來消除肥胖所可以預防的CVD發生例數。
圖1：MI貝葉斯網路結構（DAG）
結果：樣本納入了約29,000名受試者的資料（表1）。人群整體特點：肥胖者平均年齡較非肥胖者年輕（平均年齡：53.1歲 vs 56.2歲），肥胖/非肥胖者性別分佈相當（非肥胖者中女性佔50.0%，肥胖者中女性佔55.1% ）；與非肥胖者相比，肥胖者患有 T2D（分別為7.8%和2.7%）和高血壓（分別為41.1%和26.3%）的比例更高（表1）。
使用傳統的PAF方法估計，肥胖對所有CVD結局的直接影響低於4%。而在使用CBN PAFs方法後，可歸因於肥胖的MI、卒中、心衰（HF）和CVD病例分別為21.2%、16.0%、38.4%和18.9%，直觀說明了肥胖導致的間接效應對CVD發病的貢獻（表2）。總體而言，在估計的肥胖總效應中有80%以上是由於其對中介病理狀態的影響。CBN PAFs所得的間接效應在MI中影響最大，佔總效應的92%以上。
表1 根據肥胖狀態分層的基線患者特徵
*注：CBN，因果貝葉斯網路；CVD，心血管疾病；MI，心肌梗死
表2 肥胖導致的CVD結局百分比
*注：CBN，因果貝葉斯網路；CVD，心血管疾病；HF，心衰；MI，心肌梗死；PAF，人群歸因分數
在亞組分析中，年齡<65歲的非吸菸人群，所有肥胖導致的結局事件發生風險大約是整體人群計算結果的兩倍（MI為39.1%，卒中為31.7%，HF為64.9%，CVD結局比例為37.6%；表3）。
表3 <65歲非吸菸人群中肥胖導致的CVD結局百分比
*注：CBN，因果貝葉斯網路；CVD，心血管疾病；HF，心衰；MI，心肌梗死；PAF，人群歸因分數
在此基礎上，預計在2024-2035年間，美國的肥胖和CVD患病率將持續增加（表4），而當消除肥胖對2035年CVD負擔的影響估計結果表明，消除肥胖可使總人群中CVD患病率降低3.2%，<65歲非吸菸人群中降低2.9%（表5）。
表4 2024-2035年肥胖和CVD患病率預測
*注：CVD，心血管疾病
表5 2024-2035年CVD預防病例預測
*注：CBN，因果貝葉斯網路；CVD，心血管疾病；PAF，人群歸因分數
整體而言，本研究透過複雜的網路建模方法估算了美國肥胖導致的CVD負擔。研究結果為準確的量化肥胖對CVD疾病貢獻提供了新的視角，以更直觀的資料強調了將肥胖作為CVD風險因素進行管理的重要性。此外，研究結果進一步提示，未來在年輕的非吸菸人群中，把肥胖作為CVD防治目標可能是降低CVD負擔的關鍵策略。
有的放矢——當SELECT研究“落地”，其在“真實世界”中可以惠及的患者有多少？
SELECT[3]研究是全球首個且唯一一個證實減重藥物降低肥胖合併CVD患者MACE風險的CVOT研究，結果顯示司美格魯肽2.4mg注射液在超重/肥胖合併CVD患者中降低MACE風險達20%。
在SELECT研究基礎上，一項研究[9]估算了美國符合SELECT研究納排標準的超重/肥胖合併CVD患者數量，並推測了根據SELECT研究中觀察到的CVD事件降低率、司美格魯肽治療在整體人群中可預防的CVD事件數量。
該研究納入了來自2011-2020年國家健康與營養調查( NHANES )中符合SELECT納排標準的美國成人，採用NHANES樣本加權，估算了符合SELECT納排標準的美國成人數量；根據SELECT研究治療組和安慰劑組的事件發生率，估算主要複合和次要CVD終點事件發生數量，兩者間的差異值代表可預防事件的數量(根據平均3.3年的隨訪進行年化計算)。
結果：在資料庫中有8,783例（預計整體人群中達到7,790萬）超重或肥胖成人，約493例（410萬）（5.61%）符合SELECT納排標準。與SELECT試驗受試者相比，NHANES樣本中黑人受試者比例較高，且年齡更大，舒張壓（DBP）、總膽固醇（TC）、（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇水平較高，但體質指數（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、估算的腎小球濾過率（eGFR）和甘油三酯（TG）水平較低；在既往病史中，心肌梗死病史相對SELECT研究較低，而卒中病史相對更為常見。
在SELECT研究中，司美格魯肽組和安慰劑組主要CVD複合事件發生率分別為6.5%和8.0%，根據這一資料估算，整體人群中估計每年將分別發生79,949例和98,399例CVD事件，二者的差值18,450例即司美格魯肽潛在的可預防的CVD事件數。此外，同樣的方法估算出，司美格魯肽治療每年可預防104,549例糖尿病和357,928例糖尿病前期病例。圖2顯示了估計的每年可預防的主要和次要CVD結局事件數量。
圖2：估算的每年可預防的主要和次要CVD結局事件數量
*注：CV，心血管；MI，心肌梗死
根據該研究結果，以司美格魯肽治療符合SELECT納入標準的美國成人，可預防大量致死性、非致死性CVD事件以及新發的糖尿病和糖尿病前期病例。2023年11月，美國心臟協會首次提出CKM的概念[10]，將其定義為一種由肥胖、糖尿病、慢性腎臟疾病和心血管疾病（包括心衰、房顫、冠心病、腦卒中和外周動脈疾病）之間病理生理相互作用導致的全身性疾病。根據風險因素和已確定的疾病，CKM綜合徵分為0-4期。
圖3：CKM綜合徵分期
根據Muthiah Vaduganathan等於2024年發表在JAMA雜誌上的估算資料[11]，自2010-2020年間，美國近90%成人存在CKM綜合徵，其中約26%處於CKM 1期，49%處於2期，5.4%處於3期，9.2%處於4期。上述基於SELECT研究人群特徵對NHANES資料的分析結果提示司美格魯肽治療每年可預防104,549例糖尿病和357,928例糖尿病前期病例；同時預防18,450例CVD事件數，這為從CKM管理的“早期”到“終末期”，提供了直觀的資料支援，為CKM患者全病程管理提供了新的思路及希望。
深挖細掘——SELECT研究重磅預先設定分析釋出：當SELECT遇到冠脈搭橋術
冠狀動脈搭橋術（coronary artery bypass graft，CABG）是晚期動脈粥樣硬化的標誌，代表著冠心病人群中的高風險人群。然而，對於CABG人群，尚無特異性的在這一人群中被證實的可作為二級預防的治療手段，且對於這一科學問題缺乏來自隨機對照試驗的資料[12,13]。此外，在肥胖但無糖尿病的CABG術後人群中，GLP-1RA或司美格魯肽2.4mg治療對心血管結局的影響仍然未知。為了回答上述問題，本次AHA上釋出了來自SELECT研究的CABG亞組[14]分析結果。
圖4為SELECT研究設計圖，該研究共納入17604例超重/肥胖合併CVD患者，其中2057例（11.7%）患者既往行CABG術，如表6所示，既往接受過CABG治療的患者男性更多，年齡更大，體重略高、BMI略低，房顫、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停、糖尿病前期患者比例更高；更多患者存在≥2項CVD病史及心力衰竭病史，在藥物治療方面，既往CABG史患者接受抗栓、他汀、ARNI、MRA及β受體阻滯劑者比例更高，其他基本資訊具體見表。
表6 基線人口統計學特徵
*注：除非另有說明，資料均為中位數(IQR)。CABG基線差異的P值來自連續變數的Wilcoxon檢驗，二元變數的P值來自Cochran-Mantel-Haenszel檢驗；BMI，體質指數；CABG，冠狀動脈旁路移植術；eGFR，估算；HbA1c， 糖化血紅蛋白；hsCRP，高敏C反應蛋白；IQR，四分位範圍；PCI，經皮冠狀動脈介入治療；SBP，收縮壓；ACE，血管緊張素轉換酶；ARB，血管緊張素II受體阻滯劑；ARNI，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑；CABG，冠狀動脈旁路移植術；CV，心血管；CVD，心血管疾病；HDL，；HF，心衰；LDL，低密度脂蛋白；MI，心肌梗死；MRA，醛固酮受體拮抗劑；PAD，外周動脈疾病
①既往CABG史的超重/肥胖患者MACE、CV死亡、非致死性卒中、HF住院及全因死亡風險均較無CABG史者顯著增加
對SELECT研究中接受安慰劑治療的8811例患者根據既往是否接受過CABG治療分組，如下圖所示，既往接受CABG史者較無CABG史者MACE、CV死亡、非致死性卒中、HF住院及全因死亡風險均顯著增加。
表7. 既往CABG術史的超重/肥胖患者心血管事件發生率
*注：資料來自試驗期間和全分析集。發病率為每100患者-年觀察期間的事件數。HR是針對有CABG的患者和無CABG的患者。分析基於Cox比例風險模型，是否將CABG 作為固定因素；*CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中的複合終點；CABG，冠狀動脈旁路移植術；CI，置信區間；CV，心血管；HF，心衰；HR，風險比；IR，發病率；MACE，主要不良心血管事件；MI，心肌梗死
②無論是否合併既往CABG史，司美格魯肽2.4mg對超重/肥胖合併CVD患者帶來一致MACE獲益，既往CABG史者非致死性MI發生風險降低更多
SELECT研究結果提示司美格魯肽2.4mg注射液在超重/肥胖合併CVD患者中相較於安慰劑降低MACE風險達20%。在此基礎上，如下圖5所示，無論是否合併既往CABG史，司美格魯肽2.4mg均對超重/肥胖合併CVD患者帶來一致MACE獲益。
圖5. 根據基線時CABG狀態，SELECT研究從隨機分組到MACE發生的時間
*注：資料來自使用試驗資料的全分析集。累積發病率使用Aalen-Johansen方法估算，並考慮了競爭事件。風險比和95%置信區間透過Cox比例風險模型估算，隨機治療和基線時的CABG狀態作為固定因素；ARR，絕對風險降低；CABG，冠狀動脈旁路移植術；CI，置信區間；HR，風險比；IR，發病率；MACE，主要不良心血管事件
在此基礎上，對於主要終點及其組分及次要終點進行探討，結果提示合併既往CABG史者非致死性MI發生風險降低更多（圖6）。
圖6. 不同CABG狀態下，至首次發生CV結局的時間
*注：資料來自使用試驗資料的全分析集。首次事件發生時間的風險比透過Cox比例風險模型估算，基線時的CABG病史和治療作為固定因素。HF複合事件包括心力衰竭住院、緊急心力衰竭就診或心血管死亡；CABG，冠狀動脈旁路移植術；CI，置信區間；CV，心血管；HF，心衰；HR，風險比；MACE，主要不良心血管事件；MI，心肌梗死；UAP，不穩定型心絞痛
安全性方面，如下圖所示司美格魯肽2.4mg治療耐受性良好，SAE發生率相對於安慰劑組較少，但由於胃腸道不適導致治療中斷的AE相對較多。
表8. 安全性結局
*注：資料來自試驗期間（全分析集）。僅系統記錄了SAEs、導致試驗產品停用的AEs以及預先指定的特別關注不良事件；AE，不良事件；CABG，冠狀動脈旁路移植術；SAE，嚴重不良事件；SOC，系統器官分類
CABG亞組分析結果表明在SELECT試驗中，無論是否合併既往CABG史，司美格魯肽2.4mg均對不伴糖尿病的超重/肥胖合併CVD患者帶來一致MACE獲益；相比無CABG病史患者，在有CABG病史患者中，司美格魯肽對非致死性MI風險降低更明顯。同時，司美格魯肽2.4mg治療的安全性及耐受性良好。
總結與展望
醫學的進步不拘泥於治療手段的進步，醫學統計學的進步也有助於加深我們對於臨床研究以及疾病的認識及理解。在本次AHA會議中，如前所述，前沿的統計學方法幫助我們進一步理解了肥胖作為CVD風險因素的直接及間接效應及肥胖對CVD負擔的相對客觀貢獻。
在此基礎上，司美格魯肽作為兼具心、腎、代謝保護作用的藥物[3,15-19]，在本次AHA會議上，以NHANES資料庫估算的美國符合SELECT研究的納排標準患者經司美格魯肽治療每年可預防104,549例糖尿病和357,928例糖尿病前期病例，同時預防18,450例CVD事件數，從CKM管理的“早期”到“終末期”，提供了直觀、震撼的資料，為未來CKM患者全病程管理提供了新的思路和希望。
最後，在SELECT研究的CABG亞組分析中，我們看到無論是否合併既往CABG史，司美格魯肽2.4mg均對超重/肥胖合併CVD患者帶來一致的MACE獲益；有趣的是，相比無CABG病史患者，在有CABG病史患者中，司美格魯肽對非致死性MI的獲益更明顯，基於已知的司美格魯肽的多重抗動脈粥樣硬化及血管保護作用[20]，這一效應提示司美格魯肽可能透過對移植血管的保護實現了進一步的MI風險降低，這為CABG術後二級預防治療開闢了新的思路，期待未來更具針對性的研究探討司美格魯肽對於CABG術移植血管的影響。
專家簡介
郭遠林 教授
中國醫學科學院阜外醫院，主任醫師、心血管代謝中心副主任
北京協和醫學院醫學博士、研究生導師
國家心血管病專家委員會心血管代謝醫學專委會，常務委員
中國心胸心血管麻醉學會基層心血管病分會，副主任委員
CDQI 國家標準化心血管與代謝疾病中心，秘書長
亞洲心臟學會（AHS）心血管預防委員會，委員
中華醫學會心血管病學分會代謝性心血管疾病學組，委員
北京高血壓防治協會心血管代謝醫學專委會，常務委員
海峽兩岸醫藥衛生交流協會銀屑病專委會，常務委員&銀屑病共病學組副組長
海峽兩岸醫藥衛生交流協會老年醫學專委會，委員
中國女醫師協會第三屆心臟與血管專委會，委員
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