*僅供醫學專業人士閱讀參考
早期合理用藥幫助青少年患者從容面對共病挑戰。
視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一組由自身免疫介導、以視神經和脊髓受累為主要表現的中樞神經系統炎症性疾病。NMOSD多見於青壯年人群，平均發病年齡在40歲左右，青少年亦可發病。相比成人患者，青少年患者更易出現嚴重的視力障礙[1]。研究表明，青少年患者視神經炎後平均1年即可出現嚴重視力障礙，對於青少年生長發育及學習等均造成極大影響[2]。在此基礎上，如果患者再合併其他自身免疫性疾病，如何才能幫助青少年患者跨越這一挑戰呢？
本期小編將分享一例15歲起病且合併乾燥綜合徵（Sjögrens syndrome，SS）的青少年女性NMOSD患者診治經歷，該患者首次發病時在出現SS相關症狀後出現視力下降伴雙眼轉動疼痛，2年餘後再次發作，視力障礙更為明顯，逐漸進展至左眼失去光感，伴有軀體痛覺減退，緩解期加用薩特利珠單抗治療後患者病情得到控制，未再出現復發。
病例介紹
患者女，17歲。
2022年5月，患者出現四肢麻木無力、間斷活動不能（每日5~6次），輕度口、眼乾燥，考慮乾燥綜合徵後予以口服地塞米松及嗎替麥考酚酯治療。同月患者出現視力下降伴雙眼轉動疼痛，完善視神經及頸椎MRI平掃+增強示雙側視神經炎、頸髓內異常訊號，考慮為NMOSD，予以激素衝擊聯合丙種球蛋白治療後雙眼視力恢復。2023年4月患者出現皮膚鞏膜黃染、小便顏色變黃，考慮肝損傷後停用嗎替麥考酚酯。
2024年7月，患者情緒焦慮後出現左眼視物模糊，伴有眼球轉動痛，症狀逐漸加重，左眼失去光感。7月16日，患者前往吉林大學第一醫院就診，查體示左眼直接對光反射遲鈍，雙側C4平面以下痛覺減退，完善MRI示腦內、左側視神經及頸髓多發異常訊號，視覺誘發電位示左眼無有效波形引出。進一步完善腰穿，腦脊液免疫球蛋白IgG 174.13mg/L（正常範圍為10~40mg/L），血清及腦脊液AQP4抗體均為陽性（血清滴度：1:320，腦脊液滴度：1:100）。
圖1 2024年7月16日頭部MRI平掃：A圖示左側視神經形態及訊號改變，B圖及C圖示腦內多發異常訊號。
結合病史、核心臨床症狀、影像學特徵及生物標誌物結果，患者確診為APQ4抗體陽性NMOSD合併乾燥綜合徵。治療上予以甲潑尼龍衝擊治療序貫為口服潑尼松60mg/d，每週減1片。為進一步控制病情及預防復發，緩解期給予薩特利珠單抗規律治療，第0、2、4周進行前三次皮下注射給藥，每次120mg，之後每4周給予一劑 120mg 維持劑量，目前患者病情穩定，未再有復發。
病例討論
本病例描述了一例17歲女性NMOSD合併SS患者的診治經過，該例患者2年餘發作2次，均以視力下降為突出表現，第2次發作時視力下降更加迅速、顯著，在不到半個月的時間內左眼失去光感，並伴有明顯的軀體感覺障礙，MRI示腦、視神經、頸髓等部位可見多發病灶。結合典型的症狀、影像學特徵及AQP4抗體結果，患者最終確診為APQ4抗體陽性NMOSD。治療上在急性期予以激素衝擊治療，由於患者在此前針對SS的藥物治療期間表現出肝損傷，無法耐受傳統免疫抑制劑，於緩解期給予薩特利珠單抗規律治療，目前患者病情穩定，未再有復發。
本例患者發作期間視力受損明顯、血清AQP4抗體滴度較高（1:320）以及病灶廣泛分佈，這與此前研究顯示的青少年NMOSD患者特點及病程進展特點相符[3~6]。青少年時期NMOSD的臨床表現形式多樣，雙側視神經受累多見並最終導致視神經萎縮，60%患者最終失明，40%存在不同程度的視力損害[3,4]，除視神經炎及脊髓炎表現外，青少年NMOSD患者還常常伴有廣泛的腦部炎性病灶[5]，並且高AQP4抗體滴度（≥1:320）與年複發率（ARR）和病情嚴重程度密切相關（P< 0.001）[6]。這些特點提示本例患者需在早期就接受積極、高效的靶向藥物治療，避免視力損害繼續加重，造成不良預後。
在治療方面，青少年往往處於髓鞘發育和免疫系統不斷完善階段[5]，本例患者還同時合併乾燥綜合徵，這增加了治療和患者管理的複雜性與挑戰性。本例患者在使用嗎替麥考酚酯的過程中，出現皮膚鞏膜黃染、小便顏色變黃，考慮為自身免疫性疾病引起的肝損傷，因此在用藥上需著重關注藥物安全性及藥物劑量調整。理想的藥物應在能夠抑制NMOSD復發、阻斷視力障礙繼續進展的療效的同時保證用藥安全，同時還能一定程度上控制乾燥綜合徵的疾病活動。最終基於薩特利珠單抗在青少年患者中的療效與安全性，以及在治療共病患者中的循證證據，為本例患者選擇了這一藥物，患者病情最終得到控制。
SAkuraSky研究中納入7例青少年NMOSD患者，亞組分析結果顯示，薩特利珠單抗在青少年NMOSD中的療效和安全性與成人結果一致[7]，且青少年與成人患者在薩特利珠單抗治療期間各治療間隔的slL-6R和IL-6水平基本一致，提示該藥物在兩類人群中的靶點作用相當，基於此國內外指南形成共識，即薩特利珠單抗是目前唯一獲批用於12歲及以上青少年NMOSD患者的長期治療藥物。
不僅如此，IL-6過量產生和IL-6訊號轉導異常被認為是多種自身免疫性疾病的病因之一，不僅在NMOSD中可促進或導致Th17/Treg失衡、B細胞/漿細胞分泌AQP4抗體、血腦屏障功能和結構破壞、中樞神經系統星形膠質細胞損傷、炎症性浸潤以及繼發的小膠質細胞啟用、少突膠質細胞損傷、脫髓鞘、神經元丟失，有研究還發現IL-6可透過調節Treg/Th17平衡、促進B細胞的存活、成熟和分化從而在維持和延續乾燥綜合徵慢性炎症中起到重要作用[8,9]。因此靶向IL-6訊號通路或為治療NMOSD合併SS的關鍵策略。薩特利珠單抗作為一種人源化抗IL-6R單克隆IgG2抗體，在SAkura系列研究中共納入31例合併乾燥綜合徵、系統性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、重症肌無力、銀屑病和Basedow/Graves病等自身免疫性疾病的NMOSD患者，在這部分患者中薩特利珠單抗降低復發的療效與整體人群保持一致[10]。
專家點評
NMOSD患者遍及全年齡段，中青年高發，也可見於兒童、青少年患者，本期即介紹了一例合併SS的青少年NMOSD女性患者，青少年NMOSD患者處於髓鞘發育和免疫系統完善的關鍵時期，其臨床表現較成人更為複雜，合併SS使得NMOSD患者的病程更加複雜化，治療和管理也更具挑戰性。
現有研究已經發現NMOSD與SS之間在發病機制上存在某種聯絡，且兩者合併發生時患者預後較差。本例青少年患者2年餘復發2次，第一次發作時給予激素衝擊治療，症狀緩解但後續仍出現復發，且視力受損更為迅速、顯著，因此需要選擇更為積極有效且安全的治療藥物。考慮既往循證證據後為患者選用薩特利珠單抗治療，有效遏制了病情發展，患者未再出現復發。該例患者的診療經歷提示，對於青少年患者，尤其是合併SS或其他自身免疫性疾病的NMOSD患者，薩特利珠單抗或可作為一種兼具高效與安全性的治療選擇。
專家簡介
金 濤 教授
教授，博士生導師，瑞典卡羅林斯卡醫學院博士後
吉林大學第一醫院神經免疫中心主任、神經內科副主任
中華醫學會神經病學分會神經免疫學組委員
中國醫師協會神經免疫學組委員
中國免疫學會神經免疫分會委員
中國卒中學會免疫分會委員
中國醫藥教育協會神經免疫專委會副主任委員
主持國家自然科學基金專案4項，獲吉林省科學技術二等獎
專家簡介
朱明勤 副教授
吉林大學第一醫院神經內科副主任醫師、副教授、碩士生導師
2019年至2021年以博士後身份在美國梅奧診所進行神經免疫相關研究
吉林省醫師協會感染與免疫分會秘書
主要方向為神經免疫及感染類疾病、認知障礙
以負責人身份分別獲得國家自然科學基金，吉林省科技廳基金，吉林省衛健委專案資助
以主要參加人身份參加國家重點研發專項課題
以第一作者或者通訊作者身份發表SCI文章多篇
參考文獻：
[1]Kitley J,Leite M I,Nakashima I,et al.Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan[J].Brain,2012,135(Pt 6):1834-1849.
[2]錢喬喬,孫丹,方方,等.兒童神經系統疾病糖皮質激素治療專家系列建議之三——視神經脊髓炎譜系疾病的治療[J].中國實用兒科雜誌,2022,37(05):335-338.
[3]Peña JA,et al.NMO in pediatric patients:brain involvement and clinical expression.Arq Neuropsiquiatr.2011;69(1):34-38.
[4]朱銀偉,徐俊.兒童視神經脊髓炎研究現狀和進展[J].中華臨床醫師雜誌：電子版,2012,6(5):2.
[5]王愛麗,韓燚,張月萍.兒童視神經脊髓炎及其譜系疾病的臨床特點[J].中華實用診斷與治療雜誌,2020,34(4):3.
[6]Wang R,Sun D,Wang X,et al.Correlation between severe attacks and serum aquaporin-4 antibody titer in neuromyelitis optica spectrum disorder.J Neurol.2024;271(7):4503-4512.
[7]Yamamura T,Kleiter I,Fujihara K,et al.Trial of Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J].N Engl J Med,2019,381(22):2114-2124.
[8]Takeshita Y,Fujikawa S,Serizawa K,et al.New BBB Model Reveals That IL-6 Blockade Suppressed the BBB Disorder,Preventing Onset of NMOSD.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm.2021 Oct 19;8(6):e1076.
[9]Haramati A,Rechtman A,Zveik O,et al.IL-6 as a marker for NMOSD disease activity.J Neuroimmunol.2022;370:577925.
[10]Fujihara K,Bennett J L,de Seze J,et al.Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J].Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm,2020,7(5).
僅供醫療衛生專業人士參考，不得轉發或分享非醫療衛生專業人士。不得用於推廣目的。
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
