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整理 | Sonia
2024年12月10日-13日，第47屆聖安東尼奧研討會（SABCS）在美國聖安東尼奧隆重舉行。其中，多項來自中國學者的研究成果更新在此釋出，成為此次乳腺癌前沿學術盛宴上的一道“珍饈美饌”。
此次大會的哪些前沿亮點值得特別關注？國產原研有哪些機會可以脫穎而出？醫學界特邀請復旦大學附屬醫院張劍教授為我們解讀此次大會乳腺癌研究的最前沿進展，展望值得關注的熱門話題。
新策新藥雙管齊下，中國原研不容小覷
作為以向國際學術界提供有關乳腺癌方面的前沿資訊為宗旨的年度盛會，此次SABCS大會上關於“乳腺癌治療新進展”的主題報告格外令人關注。作為這一板塊的彙報人之一，張劍教授以參與者的全息視角，對當前乳腺癌治療趨勢和挑戰在本次SABCS大會上的展示進行了解讀。
張劍教授：“首先，新治療策略的持續性探索，包括在不同治療階段中對不同組合進行的各種嘗試，始終是乳腺癌研究的重點之一。”
在本次大會上報道的由復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授團隊開展的三陰性乳腺癌（TNBC）的新輔助治療的相關研究即是其中的傑出代表（GS3-06）。邵志敏教授團隊發現，新輔助治療中聯合免疫治療明顯改善了TNBC患者的完全病理緩解（pCR）率。值得注意的是，此次彙報的結果中，處於III期疾病的患者佔較大比例，突出了這項新策略在區域性晚期TNBC患者中的應用價值。此研究結果發表在本次SABCS全體大會上，無疑是一大亮點。
GS3-06
■摘要編號：SESS-393
卡瑞利珠單抗聯合化療新輔助治療早期/區域性晚期TNBC：一項隨機、雙盲、III期研究
講者：邵志敏（復旦大學附屬腫瘤醫院）
越來越多的證據表明，阻斷PD-1/PD-L1通路可能會提高TNBC常規新輔助化療的療效。卡瑞利珠單抗是一種抗PD-1抗體，已證明在晚期或轉移性TNBC中具有抗腫瘤活性。在此，本研究進行了一項雙盲、隨機III期試驗，以評估新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療治療早期或區域性晚期TNBC的有效性和安全性。
先前未接受治療的侵襲性II/III期TNBC患者隨機（1：1）接受新輔助卡瑞利珠單抗或安慰劑聯合化療治療16周，隨後是表柔比星+環磷醯胺。主要終點是pCR。次要終點包括無事件生存期（EFS）、無病生存期（DFS）、遠端無疾病生存期（DDFS）和術前客觀緩解率（ORR）。
截至2023年9月30日，共有441例患者隨機接受治療，中位隨訪時間為14.4個月，中位年齡為48.2歲；35.8%的患者在基線時為III期疾病，70.5%表現為淋巴結累及。卡瑞利珠單抗+化療組的pCR率為56.8%（95%CI 50.0-63.4），安慰劑+化療組的pCR率為44.7%（95%CI 38.0-51.6）（p=0.0038）。且無論患者的PD-L1表達水平、淋巴結狀態或基線時的疾病分期如何，均可觀察到卡瑞利珠單抗聯合化療方案所帶來的顯著益處。
在預後因素較差的患者中，卡瑞利珠單抗+化療vs安慰劑+化療的pCR率在淋巴結陽性疾病中為57.8%（89/154）vs 42.7%（67/157）[HR 15.1%（95%CI 4.1-26.1）]，在III期疾病中pCR率為49.4%（39/79）vs 38.0%（30/79）[HR 11.4%（95%CI -4.0-26.8）]。在各個階段，卡瑞利珠單抗+化療組中90.1%的患者發生了3級治療相關不良反應（TRAE），而安慰劑+化療組為82.6%。
因此，卡瑞利珠單抗加入含鉑強化新輔助化療可顯著提高早期或區域性晚期TNBC的pCR率，且安全性可控。
張劍教授：“此外，新藥物的開發與應用嘗試也是乳腺癌研究中不可忽視的組成部分。”
在此次大會上，張劍教授團隊將展示針對口服雌激素受體降解劑（SERD）類藥物的最新研究成果(PS14-04)，他們使用的新藥SIM0270整體療效可觀，且透腦性好，對腦轉移病灶顯示出特別的控制效果，相關III期研究已開展。ADC藥物（BL-B01D1）乳腺癌適應證的相關探索也獲得了報道機會。此外，PM8002（一種抗PD-L1/VEGF雙抗）在TNBC中的資料進行了更新，III期臨床研究正在進行中。
PS14-04
■摘要編號：SESS-1214
SIM0270（一種可透腦口服SERD）聯合依維莫司用於治療ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ib期研究
講者：張劍（復旦大學附屬腫瘤醫院）
SIM0270是一種可穿透血腦屏障、高效的口服SERD，可持續抑制ER依賴性基因轉錄和細胞生長。在臨床前研究中，SIM0270表現出良好的療效和藥代動力學（PK）特性，包括在ESR1突變模型和腦轉移模型中的抗腫瘤活性，以及與依維莫司（一種mTOR抑制劑）聯合使用時增強療效。在Ia期研究中，SIM0270單藥治療耐受性良好，安全性、PK特性和抗腫瘤活性均令人鼓舞，並確定了SIM0270單藥治療的推薦劑量為60mg，每日一次（QD）。本次研究公佈了SIM0270聯合依維莫司治療ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ib期研究（NCT05293964）結果。
本研究納入了既往對內分泌治療產生繼發性耐藥的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，分為B組（劑量遞增部分）和B1組（劑量擴充套件部分）。B組和B1組的納入標準相同：至少接受過2種化療方案，並在晚期接受過氟維司群或/和CDK4/6抑制劑治療。採集系列血漿樣本進行PK和ctDNA分析。B組的主要終點是劑量限制性毒性（DLT），B1組的主要終點包括安全性、耐受性、PK特性和初步療效。
截至2024年6月17日，B組共有8例患者入組，接受SIM0270（60mg口服，每日一次）聯合依維莫司（10mg口服，每日一次）治療，其中2例患者觀察到DLT事件（1例患者出現3級血肌酐升高，1例患者出現3級高甘油三酯血癥和2級IDL，因此SRC根據BOIN指南建議不再進行劑量遞增。隨後，在相同劑量下，B1組又納入了32例患者。B+B1組總共納入的患者中，75.6%患有內臟疾病，22.0%的患者在基線時檢測到ctDNA ESR1突變。
安全性方面，TEAEs的發生率為97.6%。最常見的TEAEs（發生率≥30%）包括65%、高甘油三酯血癥65%、貧血55%、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高50%、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高47.5%、高血糖45%、食慾減退42.5%、白細胞（WBC）計數減少37.5%、低鉀血癥35%、竇性心動過緩35%、蛋白尿32.5%、虛弱/低白蛋白血癥/中性粒細胞計數減少/口腔炎各30%。≥3級的治療期間出現的不良反應（TEAE）和≥3級的TRAE分別發生在68.3%和58.5%的患者中。
在B+B1組中，65.9%的患者因TEAEs而中斷治療，34.2%的患者因TEAEs而減少劑量，4例患者（1例高甘油三酯血癥、1例心律失常、1例皮疹、1例ILD）因TEAEs而停止研究治療（SIM0270或依維莫司或兩者聯合）。
研究資料顯示，在36例可評估的患者中，確認的ORR為19.4%，在29例可評估臨床獲益反應（CBR）的患者中，CBR為65.5%（根據RECIST v1.1標準）。B組和B1組共納入了4例伴有腦轉移的患者：2例確認完全緩解（CR），2例疾病穩定（SD）（根據RANO-BM標準），其中3例患者仍在接受治療。
SIM0270聯合依維莫司表現出可接受的安全性和耐受性，與BOLERO-2試驗中依西美坦+依維莫司的結果相當，同時在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中顯示出有前景的臨床活性。
後CDK4/6抑制劑時代四大策略，新機制藥物值得期待
CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-乳腺癌的治療中佔有非常重要的地位，幾乎成為是一線治療的必選藥物。隨著隨著CDK4/6 抑制劑在luminal型乳腺癌治療中的廣泛應用，CDK4/6抑制劑經治乳腺癌患者的治療策略已成為各大論壇廣泛聚焦的熱點。
針對如何改善CDK4/6抑制劑經治患者的後線治療效果這一問題，張劍教授認為無外乎幾條可選的思路：
★1、CDK4/6抑制劑的跨線使用
MAINTAIN研究是CDK4/6抑制劑的跨線使用的經典案例，此II期臨床研究得到了陽性結果，使用瑞波西利對HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者進行跨線治療是成功的[1]。III期臨床試驗postMONARCH研究結果已公佈，顯示對於CDK4/6抑制劑治療進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，繼續使用阿貝西利+氟維司群進行治療將有所獲益。
★2、PAM（PI3K/AKT/mTOR）通路抑制劑
PAM通路抑制劑主要包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑和mTOR抑制劑，是近年來乳腺癌領域新藥研發的熱門靶點之一。目前已有多款PAM通路抑制劑在美國食品藥品監督管理局（FDA）獲批乳腺癌適應證。
PI3K抑制劑的應用在我國仍有待進一步推廣。已在FDA獲批的原研藥Alpelisib在國內尚不可及，而Inavolisib等PI3K抑制劑均在審評過程中。張劍教授認為，這為國產藥物的研發創造了機會，如CYH33、HS-10352等，都將在PI3K抑制劑的賽道上有所建樹。
AKT抑制劑同樣如此，Capivasertib一經出現便獲得了廣大研究者極大的期待。尤其對於有PTEN變異的患者，AKT抑制劑不失為一種治療選擇。相關的全新推薦將在12月11日的SABCS會議中公佈詳細結果。
mTOR抑制劑同樣是PAM通路靶向治療中的重要一環。綜上所述，PAM通路抑制劑將成為解決CDK4/6抑制劑耐藥問題的重要手段。
★3、化療
傳統治療手段化療仍是不可忽視的挽救CDK4/6抑制劑耐藥問題的重要策略。但整體的無進展生存期（PFS）僅在5-7個月左右，尚難盡人意。
★4、ADC藥物
ADC藥物同樣是抗癌藥物的研發熱門。
對HR+/HER2-乳腺癌患者，DESTINY-Breast06[3]和DESTINY-Breast04[4]研究的結果證實了T-DXd在HER2低表達患者中的應用潛力。此外，靶向TROP2的ADC藥物在HER2高表達、低表達甚至陰性的患者中，同樣是重要的治療選擇。比如，ASCENT臨床研究探索了戈沙妥珠單抗（SG）用於TNBC患者的療效[5]。TROPiCS-02研究則在HR+/HER2-乳腺癌患者中獲得了PFS和OS的雙重點陽性結果[6]。
張劍教授表示： “從已公佈的資料中，可以看到CDK4/6抑制劑經治的治療策略上一些新的可能性存在，如FGFR抑制劑、口服SERD類藥物等，也值得大家關注。”
專家簡介
張劍 教授
復旦大學附屬腫瘤醫院 主任醫師/博導
中國老年保健協會腫瘤防治與臨床研究專委會 主委
上海市抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會 候任主委
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 常委
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會青委會 副召集人
長江學術帶乳腺聯盟 YBCSG 主委
中國研究型醫院協會乳腺專業委員會青委會 副主委
國家抗腫瘤藥物臨床應用監測青委會 副主委
乳腺癌整合防治全國專家委員會青委會 副主委
上海市抗癌協會腫瘤心臟病學專業委員會 副主委
CSCO腫瘤支援與康復治療專家委員會 常委
中國康復醫學會腫瘤康復專業委員會 常委
CSCO乳腺癌專家委員會 委員
參考文獻：
[1] A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial. 2022 ASCO. LBA1004.
[2] Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO abstract LBA1001.
[3] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.
[4] Trastuzumab deruxtecan(T-DXd）versus treatment of physicians choice(TPC）in patients(pts）with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC): UpDate:survival results of the randomized,phase 3 DESTINY-Breast04 study. 2023 ESMO. 376O.
[5] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541. doi:10.1056/NEJMoa2028485.
[6] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(29):3365-3376. doi:10.1200/JCO.22.01002.
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稽核專家：張劍教授
責任編輯：Sheep
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