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醫者論道——熱點圓桌會議之大咖共論HR+晚期乳腺癌的破局之路。
2024年1月23日，由醫學界主辦的《醫者論道——乳腺癌熱點圓桌會議》第二期以線上直播形式與大家見面，本期以“日新月異，朝花夕拾——2023 HR+晚期乳腺癌的破局之路”為主題進行分享，旨在為HR+晚期乳腺癌臨床實踐中的難點提供新的解決思路。
會議有幸邀請到北京大學首鋼醫院莫雪莉教授進行主持，天津醫科大學醫院郝春芳教授擔任講者，山東大學齊魯醫院（青島）曹芳麗教授、鄭州大學附屬腫瘤醫院律慧敏教授、北京大學腫瘤醫院嚴穎教授和安徽醫科大學第一附屬醫院張梅教授共同參會，就會上提出的問題發表思考和見解，本文特此回顧會議重要內容，以饗讀者。
會議伊始，莫雪莉教授首先發表開場致辭，並介紹了本期會議主題和與會嘉賓。
本期乳腺癌熱點圓桌會議主題和與會嘉賓
郝春芳教授：日新月異，朝花夕拾——
2023 HR+晚期乳腺癌的破局之路
郝春芳教授指出，在新型治療藥物不斷湧現的背景下，臨床治療策略日益豐富，藥物的排兵佈陣也越來越值得我們深入探討。2023年HR+晚期乳腺癌的治療進展呈現出三個重要方向：CDK4/6抑制劑、PAM通路抑制劑與口服SERD、新型ADC藥物。
天津醫科大學腫瘤醫院郝春芳教授分享“2023 HR+晚期乳腺癌的破局之路”
■CDK4/6抑制劑研究進展
目前CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌（不合並內臟危象）患者的標準一線治療選擇。2023年，CDK4/6抑制劑領域的研究成果豐富。瑞波西利在一線治療中表現出優越的PFS和OS獲益，隨著該藥物納入國家醫保目錄，未來的應用將更為廣泛。在其他幾款CDK4/6抑制劑一線治療的III期研究中，哌柏西利的PALOMA-2研究和阿貝西利的MONARCH-3研究均未取得OS顯著統計學差異，但其針對敏感人群仍具有臨床價值。此外，在臨床實踐中需要注意不同CDK4/6抑制劑的不良反應差異，以進行針對性管理。
CDK4/6抑制劑在一線治療中的III期研究總結（非頭對頭研究，無法直接對比）
PARSIFAL研究探討了CDK4/6抑制劑一線治療的最佳聯合拍檔是芳香化酶抑制劑（AI）還是氟維司群的問題，結果表明哌柏西利聯合氟維司群組和聯合來曲唑組的mPFS沒有顯著差異。延長隨訪時間的PARSIFAL-Long研究分析結果證實，兩組的mOS和mPFS結果與其他CDK4/6抑制劑的資料一致，未觀察到療效差異。亞組分析表明，CDK4/6抑制劑方案的早期進展（＜12個月）是預後不良的強有力的臨床標誌，這也提示未來應該高度關注這些疾病快速進展的耐藥性人群。
既往研究多采用CDK4/6抑制劑聯合AI或氟維司群，PATHWAY研究是首個採用CDK4/6抑制劑聯合他莫昔芬的III期研究，評估了哌柏西利聯合他莫昔芬對比他莫昔芬治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效和安全性。結果顯示，哌柏西利聯合他莫昔芬治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS具有顯著且有臨床意義的改善，疾病進展或死亡風險降低40%。
Lerociclib是一款新的CDK4/6抑制劑，LEONARDA-1研究表明Lerociclib聯合氟維司群可以顯著延長既往內分泌治療進展患者的PFS（11.07個月 vs 5.59個月；HR=0.451）。並且從資料上來看，Lerociclib和既往其他幾款CDK4/6抑制劑的PFS也非常相似，這一結果驗證了新型CDK4/6抑制劑Lerociclib有可能成為新的乳腺癌治療方式，期待更多資料。
SONIA研究針對CDK4/6抑制劑的最佳使用時機進行了探索，2023年ASCO大會上公佈的結果表明，CDK4/6抑制劑用於一線相比二線並未顯著改善PFS2和OS，值得我們重新思考CDK4/6抑制劑是否適用於所有患者的一線治療，但這一結果也需謹慎解讀，因為目前尚不清楚單獨使用氟維司群是否為最佳對照藥物。對於那些腫瘤轉移負荷較小、疾病特徵屬於內分泌敏感型的患者，一線AI單藥治療可能已經足夠，需要更好的生物標誌物來指導精準治療。
而在CDK4/6抑制劑進展後的跨線使用方面，部分患者同時更換CDK4/6抑制劑和內分泌藥物，也有患者僅更換其中之一。PALMIRA研究評估了同一款CDK4/6抑制劑的跨線治療，結果顯示哌柏西利聯合內分泌維持治療並未改善PFS。截至目前，MAINTAIN研究是唯一一個達到陽性結果的CDK4/6抑制劑跨線治療研究，其採用同時更換CDK4/6抑制劑和內分泌藥物的方案，廣受臨床認可。
CDK4/6抑制劑跨線治療研究總結（非頭對頭研究，無法直接對比）
■PAM通路抑制劑與口服SERD
針對內分泌耐藥的乳腺癌患者，PAM通路抑制劑也有一些新突破。INAVO120研究表明，在PIK3CA突變人群中，一線哌柏西利聯合內分泌治療+PI3Kα抑制劑inavolisib可以顯著延長PFS（15.0個月 vs 7.3個月）。在安全性方面，儘管三藥聯合不良事件增加，但可以管理。CAPItello-291研究顯示AKT抑制劑Capivasertib聯合氟維司群在總人群和AKT通路變異人群中均取得了具有統計學和臨床意義的PFS改善（總人群：7.2個月 vs 3.6個月；AKT通路變異人群：7.3個月 vs 3.1個月）。
目前在HR+晚期乳腺癌患者中，聯合治療已成為一種新的治療模式，但在臨床實踐中，仍需關注聯合治療方案的適用人群和優選人群。
PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑研究總結（非頭對頭研究，無法直接對比）
在口服SERD領域，EMERALD研究表明，在既往接受過1-2線內分泌治療和≤1線化療的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Elacestrant對比標準內分泌治療可以顯著延長總人群和ESR1突變人群的PFS（總人群：2.79個月 vs 1.91個月；ESR1突變人群：3.78個月 vs 1.87個月）。
■HER2及TROP2 ADC藥物研究進展
HER2和TROP2靶向ADC藥物均在HR+晚期乳腺癌中進行了積極探索。其中，HER2靶向ADC藥物T-DXd開啟了HER2低表達晚期乳腺癌的靶向治療新時代。
DESTINY-Breast04研究是首個在HER2低表達晚期乳腺癌中開展的III期研究，並且隨著研究達到主要終點，T-DXd迅速改寫了臨床指南，成為HER2低表達晚期乳腺癌患者的標準治療方案。2023年ESMO大會上公佈的延長隨訪時間至32個月的結果與首次分析結果一致，進一步證實了T-DXd可為HER2低表達晚期乳腺癌患者帶來持續且具有臨床意義的生存獲益。
多中心、開放標籤的Ib期DESTINY-Breast08研究，證實T-DXd聯合阿那曲唑或氟維司群在尚未接受過化療的HR+/HER2低表達晚期乳腺癌患者中表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。但由於納入的樣本量較小，限制了對療效結果的解讀，未來需要更大樣本量的資料進一步探索T-DXd聯合內分泌治療的療效。
目前TROP2靶向ADC藥物中在研進度較快的有Dato-DXd、戈沙妥珠單抗（SG）以及SKB264。
TROPION-Breast01研究證實，與研究者選擇的化療方案（ICC）相比，Dato-DXd組的mPFS取得了具有統計學意義及臨床意義的顯著改善。其中，BICR評估的mPFS分別為6.9個月和4.9個月（HR=0.63）；研究者評估的mPFS分別為6.9個月和4.5個月（HR=0.64）；各亞組與總人群顯示出一致的PFS獲益，且PFS改善不受既往接受CDK4/6抑制劑持續治療時間或是否有腦轉移影響。OS資料尚未成熟，但觀察到Dato-DXd組已呈現出獲益趨勢（HR=0.84）。
TROPICS-02研究證實，無論TROP2表達、既往化療線數如何，SG相比醫生選擇的治療方案（TPC）在經多線治療的內分泌耐藥HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中均有PFS和OS獲益。
I/II期KL264-01研究評估了SKB264在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的療效，總人群的客觀緩解率（ORR）為36.8%，疾病控制率（DCR）為89.5%，中位緩解持續時間（mDoR）為7.4個月；mPFS為11.1個月；mOS未評估。
ADC在HR+晚期乳腺癌中的研究彙總（非頭對頭研究，無法直接對比）
郝春芳教授最後總結道，本次分享主要梳理了2023年度HR+晚期乳腺癌的一些關鍵研究結果，在這些研究成果中，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療在一線治療中的首選地位依然穩固。當CDK4/6抑制劑治療進展後，可考慮進行精準化耐藥通路檢測。然而，由於許多新型內分泌靶向治療藥物尚不可及，因此在目前可及的藥物中，可選擇例如mTOR抑制劑和化療作為後續治療。對於內分泌治療和化療均耐藥的患者來說，ADC藥物將成為非常重要的一類治療方案。
大咖論道，揭秘HR+晚期乳腺癌的精準治療
郝春芳教授分享結束後，在莫雪莉教授的主持下，專家們分別對本次會議涉及HR+晚期乳腺癌治療相關問題發表了個人見解。
專家就HR+晚期乳腺癌治療相關問題發表個人見解
律慧敏教授表示，在HR+乳腺癌的治療方面，近年來，我們主要將CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療作為核心策略，這一方法在臨床實踐中取得了良好的效果，適用人群範圍也逐漸擴大。在2022年的RIGHT Choice研究結果公佈，原先認為需要接受化療的患者群體，現在也可以考慮使用CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療，進一步鞏固了我們對該治療方案的信心。但這並不意味著我們完全排除了單藥內分泌治療，對於高齡或對CDK4/6抑制劑耐受較差、腫瘤負荷較輕的患者，單藥內分泌治療仍是一種可選方案。在化療方面，通常我們在內分泌治療失敗後才考慮化療，化療適用人群的比例不到10%。隨著CDK4/6抑制劑的廣泛應用，化療的比例進一步降低。在實際制定治療方案時，需要綜合考慮多個因素，如ER表達率、患者整體腫瘤負荷和耐受情況等，以確定最適合患者的治療方案。
曹芳麗教授表示，針對CDK4/6抑制劑的跨線治療，實際上在MAINTAIN研究中，將CDK4/6抑制劑和AI都替換後取得的PFS獲益也相對有限。相較之下，後線三藥聯合治療治療獲益更為顯著，但不良反應也須納入考慮範圍。基於個人臨床經驗，對於PFS較短的患者可能會優先選擇化療，而非急於實施跨線治療；但是對於那些PFS已接近三四年的患者，跨線治療的整體後續PFS2表現亦不盡如人意，即便後續採用AKT抑制劑、mTOR抑制劑等，效果仍不理想，而隨著新型ADC藥物的不斷探索，未來或將成為這類患者新的治療選擇。
郝春芳教授表示，臨床實踐中大家可能會關注CDK4/6抑制劑的獲益是否依賴於HR的表達，目前已有研究表明HR低表達不影響CDK4/6抑制劑的獲益。ABC6指南指出HR弱陽性（1-10%）的患者可能更傾向於HR-的疾病特徵，在臨床試驗中此類患者的治療可等同於三陰性乳腺癌（TNBC），因此在晚期可考慮積極行化療，內分泌治療不作為優選。此外，臨床決策還需考慮患者個體臨床特徵，例如，部分患者儘管HR表達程度不高，但前線內分泌治療具有較長的PFS並且表現出激素依賴型或腫瘤負荷較小，這類患者仍可繼續考慮內分泌治療；若HR表達較低或針對轉移灶治療後耐藥時間較預期短，建議再次穿刺以瞭解患者具體情況，這些個體化情況可在初始選擇CDK4/6抑制劑治療時予以考慮。
嚴穎教授表示，在當前一線CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的患者中，多數觀察到mPFS超過兩年。但當治療進展後，二線治療主要有兩大方向。
第一個方向是內分泌+CK4/6抑制劑的跨線治療。通常認為，若前線維持時間較長、腫瘤負荷較低、轉移灶穿刺出的激素受體表達比例和強度較高，二線繼續選擇內分泌+CK4/6抑制劑治療可能對這些患者更有利。從作用機制角度看，CDK4/6抑制劑耐藥的重要機制是PAM通路活化，因此理論上可以選擇mTOR抑制劑依維莫司，但實際上更多醫生選擇的是CDK4/6抑制劑的跨線治療，一是因為藥物可及性，儘管依維莫司已納入我國醫保範疇，但並非所有醫院均有藥；二是依維莫司的療效並無特別驚豔之處，但其毒副反應管理卻帶來諸多挑戰。
第二個方向是化療和新型ADC藥物。現有資料表明ADC藥物顯示出超越傳統化療的療效，但需要注意的是，臨床研究中對照組選擇的化療主要是蒽環、紫杉類耐藥後的化療藥物，對於既往未接受紫杉類化療藥物的特殊患者，可考慮優先行紫杉類化療或二線時採用紫杉類化療後內分泌維持，後續再選擇ADC藥物；而對於既往使用蒽環、紫杉類藥物耐藥的患者，可直接選擇ADC藥物。這也提示我們雖然臨床研究提供了更多治療選擇，但仍無法解答所有臨床實踐問題。因此在臨床實踐中，我們需在掌握治療原則的基礎上針對每位患者的特點進行個體化治療。
張梅教授表示，在HR+晚期乳腺癌的一線治療策略中，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療仍被視為優先選擇。隨著後線治療領域的研究不斷取得突破，尤其是ADC藥物問世之後，針對HR+患者的治療策略得以進一步拓展。針對HER2靶點，目前T-DXd已經成為國內外權威指南共同推薦的HER2低表達晚期乳腺癌的標準療法。此外，由於HER2表達狀態可能隨著疾病進展而發生動態變化，在治療過程中對患者行再次病理檢測至關重要，這或許能為患者提供新的治療機會。在TROP2靶向ADC藥物中，諸如Dato-DXd、SG以及SKB264已經在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療中展現出巨大潛力。從研究佈局來看，這些新型ADC藥物的治療關口在不斷前移，相信未來在乳腺癌治療領域前景廣闊。
莫雪莉教授最後總結道，過去這一年HR+晚期乳腺癌領域的研究進展頗為豐富，作為臨床醫生，我們要用好手上的“武器”，對患者採取精準治療決策與方案佈局，同時密切關注並管理可能出現的不良反應，以期最大限度地提升患者的生存獲益及生活質量。
透過與會講者及討論嘉賓對HR+晚期乳腺癌治療相關問題各抒己見，我們更進一步瞭解了HR+晚期乳腺癌患者的治療選擇，希望本次會議的分享與交流能為乳腺癌領域的臨床診療提供更多思路和啟發，從而惠及更多患者。
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
