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2024年11月14日，EXTENTORCH研究榮登JAMA Oncology。
繼EXTENTORCH研究（NCT04012606）在2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會中以LBA形式成功入選口頭報告，今年6月特瑞普利單抗成功獲批廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）適應證。近日，EXTENTORCH研究榮登國際權威期刊《JAMA Oncology》[影響因子（IF）=22.5]，彰顯了特瑞普利單抗的非凡實力和國際認可。值此契機，【醫學界】特邀中國工程院院士、山東省腫瘤醫院院長於金明教授解讀EXTENTORCH研究，並分享自己在SCLC診療中的獨到見解。
破局維艱，SCLC生存預後亟待改善
Q：區別於更常見的非小細胞肺癌（NSCLC），SCLC患者治療難度更大且預後極差。請您為我們分享一下，我國SCLC患者的診療現狀如何？
於金明教授
SCLC是一種極具侵襲性和致命性的神經內分泌腫瘤，具有生長速度快、惡性程度高、早期易出現廣泛轉移等特點，約70%的患者初診已至廣泛期。儘管SCLC發病率低於NSCLC，但仍佔據了肺癌病例的15%，疾病負擔不容小覷[1]。
在治療方面，由於分化程度較低、倍增時間較短，SCLC對放化療較為敏感，患者治療策略以含鉑化療聯合區域性放療為主，常見的化療方案有依託泊苷+順鉑（EP）、依託泊苷+卡鉑（EC）、伊立替康+順鉑（IP）、伊立替康+卡鉑（IC）等。然而化療初治緩解率雖較高，但極易發生復發和繼發性耐藥，且二線化療的敏感性欠佳，患者僅依賴放化療的生存預後並不理想。遺憾的是，與NSCLC相比，SCLC分子治療的進展相對緩慢，除化療外可供選擇的治療方案較為有限。長期以來，SCLC患者面臨著嚴峻的生存困境，廣泛期患者 2年生存（OS）率不足10%[2-3]。
隨著分子醫學的持續發展，學術界對腫瘤相關免疫反應及免疫逃逸機制的認識不斷加深，新的免疫檢查點抑制劑（ICIs）陸續問世。同時，大量研究已證實，免疫治療聯合化療在SCLC中具有出色的治療潛力，SCLC患者迎來了曙光。
精益求精，生物標誌物分析進一步賦能精準免疫治療新路徑
Q：在2023年ESMO年會上，EXTENTORCH研究資料重磅公佈。近日，研究全文見刊《JAMA ONCOLOGY》，請您為我們詳細解讀EXTENTORCH研究資料？
於金明教授
EXTENTORCH研究（NCT04012606）是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，主要終點為研究者評估的無進展生存期（PFS）、OS，次要終點包括盲法獨立中心評估(BICR)的PFS、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、緩解持續時間(DoR)、6個月和12個月的PFS率、1年和2年的OS率以及安全性。從研究設計的角度出發，EXTENTORCH研究預設PFS、OS雙主要研究終點，對特瑞普利單抗聯合化療方案進行了更為全面的評估，其研究結果更為嚴謹可靠。
該研究共入組442例ES-SCLC患者，其中66%的患者PD-L1 TC＜1%，特瑞普利單抗組（n=223）和安慰劑組（n=219）基線特徵分佈均衡。在2023年ESMO年會上，EXTENTORCH研究公佈了中位PFS、OS的結果，而本次登刊，該研究進一步更新了中位生存隨訪13.7個月（截至2023年4月20日）的相關資料，並就生物標誌物進行了更為深入的探索。
■療效分析結果
最終PFS分析：經研究者評估，特瑞普利單抗組和安慰劑組中位PFS分別為5.8個月和5.6個月，與安慰劑組相比，特瑞普利單抗組1年PFS率提升近4倍（4.9% vs 18.1%），患者疾病進展或死亡風險降低達33.3%（HR=0.667；95%CI：0.539-0.824；P＜0.001）（圖1）；PD-L1陽性和PD-L1陰性亞組的PFS HR（0.69 vs 0.58）相似。
圖1 EXTENTORCH研究PFS分析結果
最終OS分析：兩組中位OS分別為14.6個月和13.3個月，特瑞普利單抗組1年OS率達63.1%，患者死亡風險較安慰劑組降低20.2%（HR=0.798；95%CI：0.648-0.982；P=0.0327）（圖2）；PD-L1陽性和PD-L1陰性亞組的OS HR（0.621 vs 0.921）趨勢一致。值得一提的是，該研究中安慰劑組69.4%的患者接受了後續的抗腫瘤治療，包括PD-1/L1抑制劑、TKI或細胞毒性藥物，且安慰劑組有高達25.1%的患者後續選擇了PD-1/L1抑制劑，而特瑞普利單抗組該比例僅為13.9%。無疑，安慰劑組後續的抗腫瘤治療縮小了兩組間OS的獲益差距，但特瑞普利單抗組較安慰劑組仍取得了OS的顯著改善。
進一步對意向治療人群（ITT）進行OS敏感性分析發現，排除後續接受TKI的患者後，特瑞普利單抗聯合化療組和化療組的中位OS分別為12.9個月 vs. 10.2個月（HR=0.647，P=0.0019）（圖3），特瑞普利單抗組較安慰劑組生存期延長2.7個月；排除後續接受PD-1/L1抑制劑治療的患者後，兩組中位OS分別為14.6個月和11.5個月（HR=0.689；P=0.0015）（圖3），特瑞普利單抗組較安慰劑組生存期延長達3.1個月，獲益顯著提升，這也表明特瑞普利單抗帶來的OS獲益具有更高潛力。
圖2 EXTENTORCH研究OS分析結果
圖3 EXTENTORCH研究OS敏感性分析結果
靶病灶療效評估：根據BICR，特瑞普利單抗組ORR較安慰劑組提升9.5%（83.0% vs 73.5%），且DoR獲益顯著（4.4個月vs 4.2個月；HR=0.692；95%CI：0.538-0.889）。值得一提的是，在PD-L1陽性亞組中，特瑞普利單抗組和安慰劑組經研究者評估的ORR分別為95.0%和62.1%（P=0.0084），這意味著95.0%的患者從特瑞普利單抗聯合化療中獲得腫瘤緩解，靶病灶縮小達30%以上，較單純化療組提升了32.9%。
■安全性分析結果
特瑞普利單抗組和安慰劑組中位治療持續時間相當，兩組患者治療期間不良事件（TEAE）發生率分別為99.5%和100%；特瑞普利單抗組免疫相關不良反應（irAE）的發生率為28.8%，其中≥3級irAEs的發生率僅為9.9%，兩組最常見的irAEs為甲狀腺功能減退、肺炎、甲狀腺功能亢進等，總體耐受性良好，且未出現新的安全訊號。
■生物標誌物分析結果
對300名患者進行了全外顯子測序（WES），結果顯示，無論患者腫瘤突變負荷（TMB）水平如何，其PFS和OS的獲益均相似，提示TMB不是PFS或OS的預測標誌物；整合素介導的局灶黏附複合物的基因組改變與特瑞普利單抗組PFS和OS的不良預後相關，提示黏著斑/整合素途徑突變患者從免疫治療中獲益更少。
經MutSig2CV分析，在突變頻率較高的基因中(q<0.1，突變頻率≥5%)，KMT2D、COL4A4、CTNNA2和SCN4A突變與PFS和OS結果有顯著相互作用。根據既往研究可知，KMT2D和COL4A4基因調節細胞粘附和PI3K-AKT訊號通路，而CTNNA2突變可透過誘導趨化因子CXCL9來刺激免疫細胞中的基因表達，從而促進免疫啟用微環境，SCN4A突變則抑制了Treg細胞的募集，從而提高了ICI治療的療效。EXTENTORCH研究的結果進一步驗證這些發現，在特瑞普利單抗組中，野生型KMT2D/COL4A4患者相較KMT2D/COL4A4突變患者有更長的PFS（5.85個月vs 5.45個月；P=0.0004）和OS（16.23個月vs 13.09個月；P=0.004），安慰劑組中則表現出相反的獲益趨勢（圖4）；而CTNNA2或SCN4A突變患者接受特瑞普利單抗治療的PFS和OS分別長達14.98個月、22.23個月，相比野生型患者，PFS延長近10個月（P=0.009），OS獲益超7個月（P=0.006）（圖5）。
圖4 EXTENTORCH研究生物標誌物分析結果1
圖5 EXTENTORCH研究生物標誌物分析結果2
此外，腫瘤內異質性（ITH）低或攜帶HLA-A11+/HLA-B62-單倍型的患者，在特瑞普利單抗組中也表現出了較好的PFS和OS（圖6、圖7）。鑑於HLA-A11單倍型是東亞人群常見的基因型(約30%)，因此有必要進一步評估HLA-A11和HLA-B62在SCLC腫瘤新生抗原（neo-antigen）呈遞中的作用
圖6 EXTENTORCH研究生物標誌物分析結果3
圖7 EXTENTORCH研究生物標誌物分析結果4
從以上分析不難看出，特瑞普利單抗治療ES-SCLC具有良好的療效和安全性，且生物標誌物分析提示了該治療策略的優勢人群，為今後患者的精準分層提供了一定參考價值。正是得益於EXTENTORCH研究的積極結果，2024年6月4日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已批准特瑞普利單抗聯合依託泊苷+鉑類方案用於ES-SCLC一線治療的適應證。而此次該研究登上國際著名期刊，更是對特瑞普利單抗療效和安全性的又一次肯定。對於患者而言，特瑞普利單抗帶來全新的免疫治療選擇。
開疆拓宇，特瑞普利單抗以高質量循證醫學證據，引領肺癌免疫治療革新之路
Q：特瑞普利單抗是中國首個自主研發上市的國產抗PD-1單抗，近年來，該藥在肺癌腫瘤免疫治療領域屢次取得出色成績。請您談談特瑞普利單抗為肺癌領域治療格局帶來了哪些影響？
於金明教授
隨著探索的持續深入，免疫聯合化療方案在SCLC領域不斷取得突破。IMpower133研究是第一個免疫聯合化療治療ES-SCLC取得陽性結果的III期研究，成功開啟了SCLC一線免疫治療的新時代，而EXTENTORCH研究則實現了PD-1抑制劑治療ES-SCLC達預設雙主要終點的里程碑式進展，有望重塑ES-SCLC的治療格局。令人鼓舞的是，特瑞普利單抗的抗腫瘤能力並不侷限於ES-SCLC，在侷限期SCLC（LS-SCLC）的治療中，特瑞普利單抗同樣展現出了治療前景。
Tifcemalimab是一種抗BTLA（腫瘤B/T淋巴細胞弱化因子）單克隆抗體，以山東省腫瘤醫院為主中心的JUSTAR-001 III期研究（NCT06095583）評估了Tifcemalimab聯合特瑞普利單抗用於同步放化療後未進展LS-SCLC鞏固治療的療效和安全性。JUSTAR-001研究也是BTLA抑制劑的全球首個確證性研究，計劃在中國、美國和歐洲等全球17個國家及地區的超180家研究中心開展，招募約756例受試者。截至2024年4月1日，中國（包括中國臺灣）、美國、日本、喬治亞、土耳其的監管機構均已批准該研究的開展，並且中國、美國、歐洲的首例受試者入組及首次給藥已順利完成。目前，該研究正在持續入組中。鑑於特瑞普利單抗在SCLC治療中的出色表現，非常期待JUSTAR-001研究後續的研究結果，期待Tifcemalimab和特瑞普利單抗的聯合方案能夠重塑LS-SCLC治療格局，為侷限期患者帶來全新的免疫治療選擇。
尤值一提的是，特瑞普利單抗在NSCLC的治療中也取得了突破性進展，其兩項關鍵的雙盲、隨機對照（RCT）研究以優異的結果及高級別的循證醫學證據，登上了國際權威期刊。CHOICE-01研究（NCT03856411） [4] 評估了特瑞普利單抗聯合化療在晚期NSCLC中的一線應用，該研究以高達41%的3年OS率，重新整理了NSCLC一線免疫聯合化療的長生存記錄。2023年，CHOICE-01研究登刊《臨床腫瘤學雜誌》[J Clin Oncol（IF）=42.1]，突顯了該治療策略在晚期NSCLC中的重要意義。另外，NEOTORCH研究（NCT04158440）評估了特瑞普利單抗聯合化療用於NSCLC的圍術期治療，併成功開創了全球首個“3+1+13”圍術期治療模式[5]。2024年，NEOTORCH研究全文獲國際著名期刊《美國醫學會雜誌》[JAMA （IF）=63.1]發表，這也是全球首個登頂JAMA主刊的肺癌圍術期免疫治療研究。本次EXTENTORCH研究登上《JAMA oncology》，則再度彰顯了特瑞普利單抗的穩健實力。
小結
從NSCLC到SCLC，從廣泛期到侷限期，特瑞普利單抗憑藉強大的抗腫瘤能力和良好的安全性，正在逐步完成肺癌治療的全面佈局。此外，以特瑞普利單抗為基石的聯合治療方案數次登上全球著名期刊，也展現了國際學術界對該藥、該方案的高度認可，而回歸到臨床實踐，高級別的循證醫學證據也極大增強了醫生及患者的用藥信心。展望未來，在精準診療成為時代趨勢的背景之下，生物標誌物的重要性日益凸顯，但SCLC的相關探索略顯不足。因此，EXTENTORCH研究就生物標誌物進行了詳細分析，有助於加深我們對SCLC異質性的認識，併為未來的研究和臨床實踐提供了寶貴的資訊。相信隨著研究的持續深入，SCLC的精準診療將取得新的突破，患者的治療獲益也能得到進一步的提升。
專家簡介
於金明 院士
山東省腫瘤醫院院長
中國工程院院士、醫學博士、博士生導師
山東省人大常委會委員、教科文衛副主任
山東第一醫科大學(省醫學科學院)名譽校(院)長
中央保健聯絡專家
中國臨床腫瘤學會候任理事長
中國抗癌協會副理事長
山東省抗癌協會理事長
山東省醫學會腫瘤學分會主任委員
山東省院士專家聯合會會長
山東省高層次人才促進會會長
中華腫瘤防治雜誌等多家雜誌主編或副主編
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參考文獻：
[1]Gaspar LE, McNamara EJ, Gay EG,et al. Small-cell lung cancer: prognostic factors and changing treatment over 15 years[J]. Clin Lung Cancer. 2012 Mar;13(2):115-22.
[2]Farid S, Liu SV. Chemo-immunotherapy as first-line treatment for small-cell lung cancer[J]. Ther Adv Med Oncol. 2020 Dec 18;12:1758835920980365.
[3]Xu M, Zhang J, Su Y, Li X. [Advances in Molecular Typing of Small Cell Lung Cancer][J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2021 Oct 20;24(10):734-738. Chinese.
[4]Wang Z, Wu L, Li B, et al. Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial (CHOICE-01)[J]. J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):651-663.
[5]Lu S, Zhang W, Wu L, et al. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial[J]. JAMA. 2024 Jan 16;331(3):201-211.
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