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Leukemia:靶向測序全面遺傳分析,確定風險因素並預測MCL患者預後

2024-11-25 21:03:20

*僅供醫學專業人士閱讀參考

全面基因組特徵分析助力MCL患者個性化治療

套細胞淋巴瘤(MCL)是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)亞型,佔所有B細胞NHL的5%-7%,兼具侵襲性淋巴瘤的“侵襲性”和惰性淋巴瘤的“難治癒性”特徵,長期預後較差。由於IGH::CCND1基因融合驅動的細胞週期調節蛋白cyclin-D1的表達上調,MCL具有淋巴結套區異常B細胞快速增生的特點。此外,MCL早期治療失敗也與特定的遺傳學異常有關,如KMT2D和TP53突變,RB1、CDKN2A(p16)、TP53和CDKN1B的缺失 [1] 。隨著多種新藥和創新療法的出現,在精準醫療時代,對MCL進行全面且迅速的分子特徵分析變得日益重要。

EuroClonality-NDC檢測是一種靶向捕獲二代測序(NGS)技術,可同時檢測B細胞和T細胞的克隆性、易位、複製數變異(CNV)、以及白血病和淋巴瘤最相關基因的序列變異。近期,研究者應用EuroClonality-NDC檢測對MCL患者的外周血(PB)和骨髓(BM)樣本進行了全面基因組特徵分析 [1] ,並進行了長期隨訪,旨在驗證靶向測序對MCL患者的PB或BM樣本進行全面基因組分析的可行性和臨床意義,本文整理如下。

圖1:研究截圖

靶向測序全面遺傳學分析助力識別MCL基因組危險因素

研究對國際、隨機、III期MCL Younger研究和MCL Elderly研究(總體研究佇列:n=1229)中的180例MCL患者治療前的PB(n = 144)或BM(n = 36)樣本進行了全面基因組特徵分析,納入標準為Ann-Arbor II-IV期、年齡18歲-65歲、Younger研究中符合自體造血幹細胞移植(ASCT)條件或Elderly研究中年齡超過60歲且不符合ASCT條件的MCL患者。與總體研究佇列相比,選定患者的無進展生存期(PFS)較短、總生存期(OS)相似,與年輕患者相比,老年患者結局較差(圖3)。

圖2:患者篩選流程

圖3:總體研究佇列與選定患者的PFS與OS

MCL患者可透過NGS獲得較準確的基因組特徵

94%(169/180)的患者透過NGS檢測到IGH::CCND1基因融合。173例患者透過熒光原位雜交(FISH)檢測獲得IGH::CCND1結果,其中151例(85%)FISH和NGS檢測結果均呈陽性,2例(1%)僅FISH呈陽性,11例(6%)僅NGS呈陽性,9例(5%)透過兩種方法均呈陰性(表1)。

表1:NGS和FISH鑑定基因組特徵

所有患者透過NGS檢測到IGH-V-(D)-J重排。在變異等位基因頻率(VAF)為4%的臨界值下,79%(143/180)的患者攜帶≥1個體細胞突變,MCL Younger佇列和MCL Elderly佇列分別為75%(88/117)和87%(55/63),大多數為MCL的驅動突變基因,如ATM(35%)、TP53(24%)、KMT2D(22%)、SAMHD1(10%)、BIRC3和NFKBIE(5%)。在37例未檢測到突變的患者中,16例(43%)腫瘤細胞浸潤率低於10%。然而,當VAF範圍為1.8%-4%時,在7/16的患者中檢測到了TP53、ATM、KMT2D或ARID1A的突變。

117個樣本(65%)有>20%的腫瘤浸潤,符合複製數變異(CNV)分析的條件,在83%(96/117)的患者中檢測到CNV。最常缺失的基因為RB1(26%)、ATM(20%)、CDKN2A/B(18%)和TP53(17%),擴增最多的基因為KLF2(24%)、CXCR4(14%)、CCND1(13%)、MAP2K1(13%)和MYC(13%)。與MCL Younger患者(60/76,79%)相比,MCL Elderly患者(36/41,88%)中可觀察到更高程度的基因組不穩定性,表現為更高的基因缺失比例:RB1(34% vs 22%)、ATM(29% vs 14%)、CDKN2A/B(27% vs 16%)和TP53(22% vs 14%),以及更高的基因擴增比例:CCND1(17% vs 9%)和MAP2K1(20% vs 9%)(圖4)。

圖4:使用EuroClonality-NDC方法對180例MCL患者進行靶向測序

與MCL不良預後相關基因組異常的識別

TP53突變(p = 0.026)、CDKN2A/B缺失(p = 0.00017)和KLF2擴增(p = 0.0021)與較高的MIPI指數顯著相關,CDKN2A/B缺失與Ki-67指數≥30%相關(p = 0.046)。總緩解率(ORR)受到TP53(突變型vs野生型:71% vs 94%,p = 0.015)和FAT1(突變型vs野生型:20% vs 91%,p = 0.02)突變的影響,但完全緩解(CR)率並未受到明顯影響。

較差的無失敗生存期(FFS)與TP53、FAT1和NOTCH1突變和TP53、CDKN2A/B、TRAF2缺失以及MAP2K1擴增顯著相關。較差的OS與TP53、FAT1、NOTCH1、TRAF2突變和CDKN2A/B、EGR2、TRAF2缺失以及BCL2、MAP2K1擴增顯著相關(圖5)。

圖5:不同基因組異常患者的PFS與OS分析

IGHV基因與FFS和OS結果相關,涉及IGHV3-23或IGHV4-34克隆性重排的患者在FFS和OS中均顯示出良好的結局(FFS:p = 0.0073,中位數:6.7,OS:p = 0.0062,中位數:未達到)(圖6)。

圖6:IGHV與MCL患者預後相關

透過Cox迴歸分析,檢測到更高的遺傳複雜性(定義為存在≥3個CNV)與較差的FFS和OS率顯著相關。具有3-5個CNV的患者(32/118例;27%)比具有超過5個CNV的患者(28/118;24%)預後更好。此外,存在≥3個事件(無論是CNV還是突變),均與較差的生存率顯著相關。

小 結

隨著新型方案在MCL患者中應用的增加,對MCL患者進行最佳化的風險分層、全面的基因組分析必不可少。該研究證實使用EuroClonality-NDC靶向測序基因組分析可進行克隆性測定,以及檢測PB/BM樣本中的SNV、SV和CNV(腫瘤細胞浸潤至少≥5%)。該結果與常規FISH或透過PCR和Sanger測序進行的克隆性評估高度一致,能夠同時識別診斷和預後相關的基因組異常。研究結果顯示,突變率最高的基因為ATM、TP53、KMT2D、SAMHD1、BIRC3和NFKBIE。在CNV分析中證實了CDKN2A/B缺失、TP53缺失與不良預後相關。TP53、FAT1、NOTCH1的突變,TP53、CDKN2A/B的缺失以及TRAF2、MAP2K1的擴增與FFS和OS相關。

在MCL患者中透過靶向測序對PB和BM樣本進行全面的基因組分析是可行且具有臨床意義的,可以在臨床常規中識別MCL患者的基因組風險因素,對實現個體化患者管理具有重要意義。

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參考文獻:

[1]Khouja M, Jiang L, Pal K, Stewart PJ, Regmi B, Schwarz M, Klapper W, Alig SK, Darzentas N, Kluin-Nelemans HC, Hermine O, Dreyling M, Gonzalez de Castro D, Hoster E, Pott C;European Mantle Cell Lymphoma Network. Comprehensive genetic analysis by targeted sequencing identifies risk factors and predicts patient outcome in Mantle Cell Lymphoma:results from the EU-MCL network trials. Leukemia. 2024 Sep 16. doi:10.1038/s41375-024-02375-8.

審批編號:CN-146859 有效期至:2025-01-06本材料由阿斯利康提供,僅供醫療衛生專業人士參考

*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊,不代表本平臺觀點。

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