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撰文丨Key
濾泡性淋巴瘤（FL）是一類起源於濾泡中心B細胞的（NHL），臨床呈高度異質性。我國FL的發病率佔B細胞NHL的8%~23%，低於歐美地區。中國濾泡淋巴瘤工作組（cwFL）分析全國多中心資料後顯示，FL診斷時中位年齡約53歲，女性發病率略高於男性，5年無進展生存（PFS）率及總生存（OS）率分別為61%和89%。
近期，《中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南》迎來了2023版本更新。本文將對比2020年版指南，整理最新版指南中的重點更新內容，供您參考。
細化病理診斷及分型，
定義新增罕見亞型
1
組織形態
根據濾泡和瀰漫成分所佔比例不同可以將FL分為：
濾泡為主型（濾泡比例＞75%）。
濾泡-瀰漫型（濾泡比例25%~75%）。
局灶濾泡型（濾泡比例＜25%）。
需注意，若瀰漫區域大細胞成分（中心母細胞或免疫母細胞）較多[每個高倍鏡視野（HPF）內＞15個]，應單獨診斷瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。
2
免疫表型
FL具有特徵性免疫表型，細胞表面表達泛B細胞標誌物。典型免疫表型為：CD20+、CD10+、BCL6+、BCL2+、CD23-/+、CD3-、CD5-、cyclinD1-；CD21、CD23等染色能證實濾泡樹突細胞網路的存在；此外，還需注意Ki-67或MYC升高的預後相關性。部分患者（特別是3B級）可以出現CD10-或BCL2-。
3
特殊亞型
原位濾泡B細胞腫瘤（ISFN）
通常淋巴結或淋巴組織結構形態無明顯異常，但濾泡生髮中心內部分B細胞發生t（14；18）（q32；q21）易位，導致BCL2過表達。ISFN需與FL累及淋巴結進行鑑別。少數ISFN有進展為普通FL或其他型別淋巴瘤的風險，需要隨訪。
兒童型FL（PTFL）
多見於兒童、青少年，多表現為頭頸區、偶為腹股溝區等部位孤立性淋巴結腫大，形態學多表現為高級別FL，但遺傳學特徵與cFL不同，多無BCL2、BCL6和IRF4重排。區域性治療（如手術切除）即可治癒，預後良好。
十二指腸型FL（DTFL）
以侵犯腸道為特徵，多侷限於小腸，尤多見於十二指腸降部，其形態、免疫表型與低級別FL一致，也有BCL2重排，但遺傳特徵和cFL不盡相同。通常僅累及黏膜層，少有腸外淋巴結受累。臨床表現為惰性，預後較好。
推薦應用PET/CT，
助力準確分期
近年來，正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）逐漸普遍應用於FL的診療中。以下情形優先推薦進行PET/CT：
①診斷為侷限期FL，擬採取區域性放療時。
②評估治療結束是否獲得完全代謝緩解（CMR）。
③臨床懷疑發生轉化時，協助指導取材部位。
④FL的分期標準按照2014年版Lugano分期系統。
最佳化診療評估流程，
提升規範化診療水平
1
治療前評估
建議進行腫瘤細胞FISH檢查BCL2/IGH易位，對於SUV高代謝部位建議進行活檢，必要時可進行超聲心動圖、尿酸、血清蛋白電泳和（或）免疫球蛋白定量、丙型肝炎相關檢測。
2
標準治療流程
FL總體治療原則是根據分期進行分層治療，治療流程見圖1。
圖1 FL患者治療流程圖
FL治療原則更新，
更好指導臨床實踐
1
Ⅰ~Ⅱ期FL患者的一線治療選擇：
Ⅰ~Ⅱ期FL應以積極治療為主，患者有望得到長期疾病控制。
受累部位放療（ISRT）是Ⅰ期和連續Ⅱ期患者的標準治療，推薦放療劑量為24Gy，分12次。放療結束後6個月內進行PET/CT評估，約86%的患者可獲得CMR，5年PFS率為69%。對於一些特殊部位（如眼眶等），考慮到放療相關不良反應，推薦放療劑量為4Gy，分2次。
遠處復發是侷限期患者ISRT失敗的主要原因，因此治療前建議行PET/CT輔助分期。對於治療前無條件行PET/CT檢查的患者，建議ISRT後予利妥昔單抗每週1次，共4次治療。
對於有巨大腫塊（≥7cm）的Ⅰ~Ⅱ期和非連續性Ⅱ期患者可選擇抗CD20單抗±化療±放療。對於不適合放療的特殊部位（如腹膜後或腸繫膜淋巴結）FL，可考慮抗CD20單抗±化療。
對於完全手術切除的Ⅰ期和不耐受系統治療或ISRT不良反應的Ⅰ~Ⅱ期患者，也可選擇等待觀察。
2
Ⅲ~Ⅳ期FL患者的一線治療
與Ⅰ~Ⅱ期不同，Ⅲ~Ⅳ期FL目前仍被認為不可治癒。對於診斷時無治療指徵的患者，目前優先推薦採取觀察等待的策略。對於部分有強烈治療意願的患者，利妥昔單抗每週1次，共4次，可作為次要選擇，該方案可以顯著延長PFS時間和需要再次治療的時間。
對於診斷時有治療指徵的患者，優先推薦抗CD20單抗+化療。抗CD20單抗可選擇奧妥珠單抗（G）或利妥昔單抗（R），化療方案可選擇苯達莫司汀/CHOP方案/CVP方案。
對於一線採用抗CD20單抗聯合CVP/CHOP方案治療6個療程後獲得部分緩解（PR）及以上療效的患者，利妥昔單抗或奧妥珠單抗單藥維持治療可顯著改善生存。建議每8周應用奧妥珠單抗（1000mg）或利妥昔單抗（375mg/m2）維持治療1次，持續2年。
3
年老體弱FL患者的治療
對於年老虛弱不能耐受聯合化療的患者，一線治療方案可選用利妥昔單抗單藥治療。
4
復發FL患者的治療原則（更新-新增）
（1）首次復發：建議採用與一線治療方案非交叉耐藥的藥物。
一線採用R-CHOP/CVP方案治療結束6個月以上覆發的患者，二線選擇BR方案，總反應率（ORR）為82%，中位PFS時間34個月；如患者一線採用R-CHOP/CVP方案治療6個月內無效或復發，則建議選擇奧妥珠單抗聯合苯達莫司汀作為誘導治療，然後序貫奧妥珠單抗維持治療，中位PFS時間為26個月。
一線採用BR方案治療復發的患者，則建議選擇R/G聯合CHOP/CVP方案。對於一線採用無化療方案治療後復發的患者，回顧性研究顯示R/G聯合化療作為二線治療的中位PFS時間為38個月，建議優先考慮。
目前認為，對於一線接受含抗CD20單抗治療復發的患者，二線治療獲得緩解後序貫抗CD20單抗維持治療仍可獲益。
（2）二次及以上覆發：
優先參加臨床試驗。
末次治療方案療效維持2年以上的患者，再復發時仍可考慮採用原方案。
難治或短期內進展的患者，優先考慮選擇作用機制不同的藥物，如小分子化合物和嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）治療等。
≥2次復發且復發間隔時間短或高FLIPI評分的患者可考慮自體造血幹細胞移植（auto-HSCT）。
auto-HSCT後復發的年輕患者，且有合適的供者，異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）可供選擇。
5
轉化性FL患者的治療（更新-新增）
轉化性FL患者治療方案選擇主要考慮的因素包括轉化後的病理型別、既往治療史及患者體能狀況等。因轉化為高級別B細胞淋巴瘤伴MYC和BCL2重排的比例較高且預後較差，需重點關注並進行相關檢查。
（1）既往未接受過免疫化療轉化為DLBCL的患者
參照初治DLBCL進行治療，仍可獲得較好轉歸。
（2）既往接受免疫化療的患者
參加新藥臨床試驗。
如果化療敏感，建議採用DLBCL的二線挽救方案，再次緩解後應積極考慮行auto-HSCT鞏固。
6
造血幹細胞移植（更新-新增）
因未帶來生存獲益，FL患者獲得首次緩解後不常規推薦行auto-HSCT鞏固治療。接受免疫化療後POD24的患者再次獲得緩解後推薦行auto-HSCT鞏固治療。
對於年齡小於65歲、二線以上治療復發的化療敏感患者，建議行auto-HSCT。
療效評價標準保持不變，
現行標準穩定性良好
與2020版推薦意見一致，療效評價標準仍採用2014年Lugano會議修訂標準。
表1 2014版Lugano療效評價標準
與2020版推薦意見一致，建議完成所有治療後達到完全緩解（CR）或PR的患者，前2年每3個月隨訪1次，之後每6個月隨訪1次，根據病情變化隨時就診。
參考文獻：
[1]中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會，中華醫學會血液學分會.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南（2020年版）.中華血液學雜誌，2020，41(07):537-544.
[2]中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會,中華醫學會血液學分會淋巴細胞疾病學組,中國濾泡淋巴瘤工作組,等.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南（2023年版）[J].中華血液學志,2023,44(07)：529-534.
稽核：吳輝菁 湖北省腫瘤醫院
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