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結合中美患者的大規模資料，本研究為理解ERBB2變異在中的角色提供了全面的基因組學視角。
ERBB2（HER2）是非小細胞肺癌（NSCLC）中近年來新發現的一種致癌驅動因素，目前臨床已獲批多種靶向治療方案，因此，瞭解其突變景觀異質性對於指導治療決策至關重要。近日，Nature子刊Precision Oncology發表了一項涉及3000例具有各種型別ERBB2改變的NSCLC患者的分析[1]，研究使用基於患者血液和組織樣本的下一代測序（NGS）方法，從來自Geneplus（中國）和Guardant360（美國）的兩個獨立回顧性佇列中確定了ERBB2改變的多樣性和相關臨床病理特徵。此外，研究還檢查了與 ERBB2 突變共存的突變，並比較了EGFR和ERBB2外顯子20插入的分佈情況。本文特此整理關鍵資訊，以饗讀者。
圖1研究封面
研究背景
HER家族包含四個成員：（EGFR，或稱HER1或erbB1）、ERBB2（或稱erbB2或HER2）、HER3（HER3）和HER4（HER4）。EGFR和ERBB2是NSCLC患者的重要治療靶點[2]。儘管ERBB2自身沒有結合配體的結構域，但它能夠與其他結合配體的EGF受體家族成員結合形成異二聚體，這一過程增強了激酶的啟用作用並介導下游訊號通路的活性。研究表明，大約1–6%的NSCLC存在ERBB2突變，導致下游增殖通路的持續啟用，進而誘導腫瘤發生發展[3,4]。
與EGFR突變類似，ERBB2突變在女性非吸菸者中發生的比例較高，並伴隨更高的腦轉移發生率 [3,5] 。ERBB2基因外顯子20插入（3–12bp），特別是775號位的YVMA重複（佔83%病例）是最常見的致癌突變之一[3]。同時，ERBB2外顯子20的部分點突變（如L755S和G776C）也具有致癌性。此外，ERBB2跨膜區（TMD）和緊鄰膜的區（JMD）中出現的重複突變（如G660D、R678Q、E693K和Q709L）同樣能夠增強ERBB2的活性[3]。
研究關鍵結果
ERBB2突變NSCLC的臨床病理特徵
本研究分析了兩個大型NSCLC患者回顧性佇列。在Geneplus研究佇列中，從2016年11月到2022年4月，共招募了1281名被診斷為攜帶ERBB2體細胞突變（包括擴增）的中國NSCLC患者。招募期間，所有型別的ERBB2改變在被檢測的NSCLC患者中的發生率為5.6%（1281/22,905）。在Guardant360佇列中，從2019年6月至2021年10月分析了1719名攜帶ERBB2體細胞突變的美國NSCLC患者，發生率為5.2%（1719/33,080）。雖然Guardant360佇列的患者來自不同種族背景，但未收集種族背景資料，因此實際代表性需要進一步確認。因此，兩個佇列總計識別並分析了3000例ERBB2改變NSCLC患者。
在Geneplus佇列中，1281名ERBB2突變患者中，55%為女性，平均年齡為58歲（18歲-89歲）。絕大多數患者為非吸菸者（70.9%）及腺癌（94.9%）。在Guardant360佇列1719名ERBB2突變患者中，51.8%為女性，平均年齡為70歲（22歲–100歲），大多數同樣為腺癌（94.7%）。
表1患者基線特徵
ERBB2突變在NSCLC中的突變譜
研究對來自兩個佇列的NSCLC患者的ERBB2突變譜進行了表徵。Geneplus佇列中，930名患者檢測到ERBB2突變/插入，351名患者僅有ERBB2擴增，因而同時存在突變/擴增的比例為5.5%（70/1281）。在使用OncoKB和COSMIC資料庫註釋後，發現930個突變/插入均為致癌突變（圖2a）。因此，ERBB2改變的發生率為5.6%（1281/22,905），而ERBB2致癌突變或插入的發生率為4.0%（920/22,905）。
圖2新診斷NSCLC患者的ERBB2突變譜
在這些致癌突變中，最常見的改變發生在酪氨酸激酶結構域的外顯子20（80.1%，737/920），其中Y772_A775dupYVMA突變最為頻繁（58%，534/920），其次是G776delinsVC/LC/VV（10.7%，98/920）和S310F/Y（10.5%，97/920）（圖2a，c）。同時存在ERBB2擴增的70名患者中，識別到61名患者有致癌ERBB2改變（圖2e），其中Y772_A775dupYVMA最為常見（50.8%，31/61）（圖2f）。此外，有2.5%（32/1,281）的患者突變被OncoKB或COSMIC認定為中性或未報告。
在Guardant360佇列中，共分析了634個突變/插入，均被OncoKB和/或COSMIC註釋為致癌突變（圖2b）。因此，ERBB2改變的發生率為5.2%（1719/33,080），而ERBB2致癌突變或插入的發生率為1.9%（634/33,080）。Guardant360佇列中也觀察到同樣的分佈模式，Y772_A775dupYVMA變異最為頻繁（41.6%，264/634）（圖2b，d），其次為G776delinsVC/LC/VV（9.7%，61/634）和S310F/Y（15.4%，98/634）。
在兩個資料庫中，有48%（825/1719）的改變沒有已知註釋，包括806個唯一變體。在806個不明意義的變體中，154（19.1%）個在多個患者中檢測到，50（6.2%）個在超過3名患者中檢測到。透過克隆分析，發現309（38.3%）變體的克隆指數超過0.5。在重複出現的變體中，29個被認為可能是潛在的致癌驅動突變。S335C、G222C和D277Y是最常見的三種蛋白質變化，且具有主導克隆性。基於嚴格篩選標準，29個突變值得進一步研究。
NSCLC中與ERBB2改變共存的遺傳改變
本研究評估了在NSCLC中伴隨ERBB2突變的其他遺傳改變。在Geneplus佇列中，663名患者的樣本使用1021基因面板進行了分析（表1），其中91.4%為組織樣本，6.8%為血液樣本，1.5%為胸腔積液樣本。其中，451份（68.0%）樣本含ERBB2突變，175份（26.4%）僅有ERBB2擴增，37份（5.6%）為同時存在ERBB2突變和擴增（圖3a）。這些患者診斷時的中位年齡為57歲（範圍21-89歲），女性佔56.3%，非吸菸者佔70.3%；在已知組織學型別的患者中，絕大多數為腺癌（94.3%）。
圖3Geneplus佇列中ERBB2致癌突變患者和ERBB2擴增患者之間的共突變基因差異
ERBB2突變與ERBB2擴增的比較中發現，TP53、EGFR和CDKN2A在ERBB2擴增患者中明顯更常見。這種模式在Geneplus（圖3b）和Guardant360佇列中均觀察到。與ERBB2突變相比，擴增患者中CDK12、FGFR1和EGFR的複製數增加顯著更頻繁（圖3c）。由於CDK12和ERBB2位於17號染色體的近端，ERBB2擴增樣本中共發現CDK12的擴增（圖3d）。這一現象在其他實體瘤中也有報告，包括乳腺癌、胃癌、膽道癌和結直腸癌。
ERBB2突變與擴增患者的臨床特徵比較
ERBB2突變與擴增展現出不同的突變景觀，比較兩組患者臨床特徵發現（表2），攜帶ERBB2突變的患者往往更年輕（平均年齡：53.6歲 vs 63歲；p<0.001）、女性比例更高（66% vs 31%；p<0.001）且多為非吸菸者（79% vs 50%；p<0.001）。ERBB2突變的腫瘤大多為腺癌（98.6%），而ERBB2擴增腫瘤中鱗癌的比例更高（15.4% vs 0.7%；p<0.001）。此外，ERBB2突變腫瘤的腫瘤突變負荷（TMB）較低（平均值：3.5 vs 8.9；p<0.001）。
表2Geneplus佇列中ERBB2體細胞突變或ERBB2擴增患者的臨床特徵
ERBB2與EGFR共存的克隆性關係
研究還從變異等位基因頻率（VAF）推斷了驅動基因的克隆關係，並對ERBB2與EGFR的共發生突變進行了註釋。在474個含ERBB2致癌突變的樣本中，觀察到48例（10.1%）有共存的EGFR致癌突變。顯性克隆型別為：ERBB2（n=7）、EGFR（n=16）、共存（n=20）、其他基因變異（n=5）。在27例ERBB2線性伴或不伴EGFR顯性病例中（其中22例S310F、3例Y772_A775dup、1例為V659D、1例為S310Y），18例患者有EGFR L858R突變，7例有19號外顯子缺失。16例EGFR主導的患者中，有11例為ERBB2 S310X突變，1例為Y772_A775dup。
EGFR與ERBB2外顯子20插入的區別
由於EGFR與ERBB2在ERBB家族中同源且外顯子20插入是兩者共同的啟用機制，故本研究對這兩個基因的外顯子20插入突變進行了直接比較。Geneplus佇列分析了370例ERBB2外顯子20插入與323例EGFR外顯子20插入的臨床特徵和分子特徵（表3）。攜帶ERBB2外顯子20插入的患者相對更年輕（平均年齡：51.6歲 vs 57.1歲；p<0.001），且女性比例更高（69% vs 60%；p=0.03）。與EGFR外顯子20插入的患者相比，ERBB2外顯子20插入的患者TMB較低（平均值：2.8對比3.6；p=0.007）。
表3Geneplus佇列中使用1021基因面板的ERBB2外顯子20(ex20)插入(ins)或EGFRex20ins患者的臨床特徵
此外，研究還比較了EGFR與ERBB2的外顯子20插入模式。Geneplus佇列370例ERBB2外顯子20插入患者中，有276例（74.7%）為Y772_A755dupYVMA變異，這一變異位於αC-螺旋區間，約25%的病例位於αC-螺旋區後面的環區（圖4a）。Guardant360佇列中也發現了相似的外顯子插入分佈（圖4b）。對於EGFR外顯子20插入，Geneplus佇列中，29.3%為A767_V769dup，20.2%為S768_D770dup，這些變異位於近環區。在遠環區，H773dup（4.6%）是最常見的變化，其次是H773_V774dup（3%）和H773_V774insAH（1.6%）（圖4c）。同樣，Guardant360佇列EGFR外顯子20插入的患者中，A767_V769dup和S768_D770dup也是近環區中最常見的插入變異，而H773dup和V774_C775insHV則更常見於遠環區（圖4d）。總體而言，EGFR外顯子20插入的插入分佈比ERBB2外顯子20插入更為多樣化。在EGFR中大部分變異為在A767-V774之間的多樣性內框插入或複製，而ERBB2中則主要集中在Y772-P780之間（圖4e,f）。
圖4EGFR和ERBB2外顯子20插入（ex20 ins）之間的差異
EGFR與ERBB2外顯子20插入的共突變景觀
研究還比較了EGFR與ERBB2外顯子20插入的共突變特徵。在與ERBB2外顯子20插入相關的腫瘤中，TP53是共突變最常見的基因（29%），其次是MED12（7%）、LRP1B（5%）和RB1（5%）（圖5a）。而在EGFR外顯子20插入的腫瘤中（圖5b），最常見的共突變基因也是TP53（46%），LRP1B（9%）、RB1（9%）和MED12（8%），顯示出一定的相似性。直接比較後發現，在ERBB2外顯子20插入腫瘤中，TERT的共突變更為頻繁，而在EGFR外顯子20插入患者中，TP53、RBM10、CTNNB1、TBX3、STAG2、RPTOR和MLH3等基因則更為常見（圖5c）。
圖5Geneplus佇列中EGFR和ERBB2外顯子20插入（ex20 ins）患者之間的共突變基因差異
在複製數變異（CNV）方面，ERBB2和EGFR各自的複製數增益顯著（圖5d）。具有ERBB2外顯子20插入的樣本中，13例出現ERBB2共突變，而僅有3例為EGFR共突變。相反，EGFR外顯子20插入的樣本中，8例伴有ERBB2共突變，而42例為EGFR共突變。針對EGFR外顯子20插入的複製數變異，MYC、MDM2、KRAS、IKZF1、CARD11和PMS2等基因的增益與EGFR外顯子20插入相關。
小結
在非小細胞肺癌（NSCLC）的治療中，ERBB2變異的角色逐漸受到重視。本研究彙集了中國（Geneplus）和美國（Guardant360）的患者資料，提供了目前最大規模的ERBB2變異突變譜，為NSCLC的個體化治療提供了重要見解。
ERBB2變異在NSCLC中的發生率一直存在爭議。本研究中，Guardant360佇列的資料顯示，5.2%的NSCLC樣本至少有一種ERBB2變異，而經過OncoKB和COSMIC資料庫註釋後，ERBB2致癌變異的發生率下降至1.9%。研究中報道的ERBB2致癌突變率為1.9-5.1%，擴增率為0.5-1.8%。攜帶ERBB2突變的NSCLC患者通常較年輕，以女性和從未吸菸者為主，腫瘤大多為腺癌。這些特徵與EGFR突變的NSCLC相似，但ERBB2擴增的患者則表現出不同的特徵，包括男性和吸菸者以及高TMB為主。
此外，研究還發現，特定ERBB2變異的患者在靶向治療中的結果存在差異。與ERBB2突變共存的其他基因變異可能與臨床反應或耐藥性相關，特別是與EGFR的共突變在ERBB2非酪氨酸激酶域突變中更為常見。在亞洲和西方國家佇列中，ERBB2外顯子20插入頻繁發生（>50%）。Y772_V775dupYVMA是激酶域中最常見的突變，在Geneplus和Guardant360資料集中分別為58%和41.6%。
總而言之，本研究在兩個大型獨立佇列中發現，ERBB2突變和共突變模式在中美患者中相似。ERBB2外顯子20插入/突變占主導地位，超過80%，以Y772_A775dupYVMA為最常見的驅動突變；TP53和EGFR是最頻繁共發生的基因。ERBB2突變的肺癌患者TMB和PD-L1表達較低，這與女性和從未吸菸者為主的肺腺癌一致。另外，儘管本研究提供了寶貴資料，但仍存在侷限性，包括實驗室檢測的異質性和樣本來源，以及由於真實世界研究的不完整資訊，某些藥物的臨床結果資料未在本研究中評估。未來的實驗和臨床研究需要驗證這些激動人心的基因組發現及其臨床意義，以進一步最佳化NSCLC的個體化治療方案。
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參考文獻：
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審批編號：CN-146555 有效期至：2025-02-12
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