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撰文 | 主任醫師陳泉峰
骨質疏鬆症（OP）是一種以骨量低、骨組織微結構損壞所導致骨脆性增加並易發生骨折為特徵的全身性骨病，其帶來的骨質疏鬆性骨折的危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一。抗骨松藥物有多種，其中雙膦酸鹽是臨床應用最為廣泛的抗骨質疏鬆症藥物之一，也是國內外多部指南推薦的一線抗骨質疏鬆症藥物。但此類藥物種類繁多，使用複雜，而且副作用較多，雖然是一線治療藥物，不少基層醫生對其臨床使用掌握並不熟練。下面筆者參考文獻，對其適應證、使用注意、禁忌症……做一總結，以饗讀者。
01
雙膦酸鹽是一種什麼樣的藥物？
雙膦酸鹽是焦膦酸鹽的穩定類似物，其特徵為含有P-C-P基團，與骨骼羥基磷灰石有高度親和力，能特異性結合到到骨重建活躍部位，透過抑制破骨細胞的成熟與活躍而抑制骨吸收。
雙膦酸鹽不僅可以防止骨丟失，還可以使骨量增加，提高腰椎和髖部。有充分的循證醫學證據顯示雙膦酸鹽可顯著降低椎體骨折、非椎體骨折和髖部骨折風險，因此在抗骨質疏鬆治療中佔有非常重要地位。
02
臨床常用雙膦酸鹽類藥物有哪些？
臨床常用的雙膦酸鹽類藥物及用法用量如下表：
治療骨質疏鬆，雙膦酸鹽怎麼選？一文搞定！（掃碼學習）
03
不同品種雙膦酸鹽類臨床應用要點
1
適應證
目前國內常用的雙膦酸鹽均被國家食品藥品監管總局（CFDA）批准用於治療絕經後骨質疏鬆症。其中阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉適用於男性骨質疏鬆並被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療糖皮質激素誘發的骨質疏鬆症（GIOP）。依替膦酸二鈉還適用於增齡性骨質疏鬆症;而氯膦酸二鈉適用於各種型別骨質疏鬆症。
2
禁忌證
①所有雙膦酸鹽均禁用於低鈣血癥、妊娠和哺乳期婦女及對本類藥物過敏者；
②口服制劑阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、米諾膦酸禁用於導致食管排空延遲的食管異常，例如食管狹窄或弛緩不能；不能站立或直坐至少30分鐘者；
③唑來膦酸、伊班膦酸鈉禁用於肌酐清除率＜35mL/min的嚴重腎功能損害患者；
④依替膦酸二鈉、氯膦酸二鈉禁用於骨軟化症及嚴重腎功能損害患者。
3
使用注意
①口服雙膦酸鹽類藥物對食管有刺激，因此所有雙膦酸鹽類口服制劑需清晨空腹服用，200~300mL白開水送服，服藥後30min內應保持上半身直立（站立或坐位），避免平臥，不要在睡覺時或起床前服藥。服藥30min後再攝入食物或其他藥品。藥片需完整吞服，不要咀嚼或吮吸藥片，以免引起口腔潰瘍。
②雙膦酸鹽類注射劑在靜脈滴注前需充分水化，唑來膦酸注射液每年使用1次，伊班膦酸鈉注射液每3個月使用1次。此類藥物貯藏條件為密閉，常溫下（不超過25℃）儲存，有效期通常為36個月。
③依替膦酸二鈉需兩餐間服用，間斷、週期性服藥（即服藥兩週，停藥11周，然後再開始第2週期服藥）。停藥期間可補充鈣劑及維生素D；服藥2h內，避免食用高鈣食品、含礦物質的維生素、抗酸藥。
④氯膦酸二鈉須空腹服用，服藥1h內，避免進食牛奶、食物或含鈣和其他二價陽離子的藥物。治療期間必須保持足量的液體攝入，高鈣血癥或腎功能受損患者使用時，這一點尤其重要。
04
雙膦酸鹽的安全性如何？
雙膦酸鹽總體安全性較好。
（1）部分患者首次口服或靜脈輸注雙膦酸鹽後可能出現一過性發熱、骨痛、肌痛等一過性“類流感樣”症狀，多在用藥3天內自行緩解，症狀明顯者可予非甾體類解熱鎮痛藥對症治療。
（2）頜骨壞死（ONJ）：ONJ是雙膦酸鹽罕見不良反應。在原發性骨質疏鬆症患者中，ONJ的發病率僅為萬分之一到十萬分之一。超過90%的ONJ發生於惡性腫瘤患者應用大劑量靜脈輸注雙膦酸鹽後，發生率約1%-15%，也可見於存在嚴重口腔疾患者等。已使用雙膦酸鹽治療的患者，如需進行復雜侵入性口腔手術時，建議暫停雙膦酸鹽治療3-6個月後再實施口腔手術，術後3個月如無口腔特殊情況，可恢復雙膦酸鹽治療。
（3）非典型性股骨骨折（AFF）：AFF在使用雙膦酸鹽類藥物的患者中絕對風險非常低（3.2-50例/100000人年）。AFF發生可能與應用雙膦酸鹽類藥物療程時長有關。一旦發生AFF，應立即停用雙膦酸鹽等骨吸收抑制劑，停藥後AFF風險迅速下降。
05
雙膦酸鹽的用藥療程
抗骨質疏鬆症治療是個長期的過程，所有治療至少應堅持1年。雙膦酸鹽由於具備半衰期長、作用持久的特點，在完成一定治療療程後，若患者骨折風險不高，可停藥進入藥物假期，而其他藥物由於作用短效，不具備藥物假期條件，停藥後需立即開始序貫治療。
《2022版原發性骨質疏鬆症診療指南》建議口服雙膦酸鹽一般用5年，最長可達10年。靜脈唑來膦酸，高骨折風險患者一般用3年；極高骨折風險者建議6年。同時在治療前和停藥前都須全面評估骨質疏鬆性骨折的發生風險，並對患者進行骨折風險分層管理。
若骨折風險不高（如全髖部或股骨頸骨密度T-值＞-2.5且治療期間未再發生骨折），可考慮進入藥物假期，一般1～3年；若仍為骨折高風險，可延長口服雙膦酸鹽治療至10年、唑來膦酸至6年。若雙膦酸鹽類藥物治療已達到最大療程，但患者骨折風險依然很高，可給予其他抗骨質疏鬆症藥物進行序貫治療，如特立帕肽、羅莫佐單抗、地舒單抗。
06
關於使用雙膦酸鹽類治療的“藥物假期”和“重啟治療”
由於雙膦酸鹽類藥物治療超過5年的獲益證據有限，而且使用超過5年，可能會增加罕見不良反應（如下頜骨壞死或非典型股骨骨折）的風險，因此藥物假期的概念應運而生。
“藥物假期”是雙膦酸鹽抗骨質疏鬆治療中非常重要且特有的內容，一般是骨質疏鬆患者在使用雙膦酸鹽類藥物在連續治療一段時間後，在醫生的指導下，暫時停止治療的時期。其基本原理源自於骨骼中積累的雙膦酸鹽，在停止治療後數月或數年內仍能繼續釋放而發揮延遲作用，在患者仍然受益於抗骨折療效的同時，藥物不良反應的風險可能降低。
一般來說，骨質疏鬆患者在連續服用雙膦酸鹽3-5年後，就應考慮停藥，進入“藥物假期”。如果繼續服用，骨密度不僅不會繼續升高，而且會出現下降，甚至會出現不典型骨折和下頜骨壞死等嚴重併發症。因此停服藥物也是一種治療方法。
具體的施行準則與方法目前並無明確共識。綜合考慮，對於年齡<70歲股骨頸BMDT值≥-2.5無骨折危險因素，之前無脊柱或髖部骨折史且骨轉換標誌物水平較低的中低骨折風險患者，推薦連續用5年（口服）或者3年（注射）之後進入為期3年左右的藥物假期；但對於高骨折風險的患者，應當堅持使用6-10年後酌情給予1-2年的藥物假期。
除雙膦酸鹽藥物外，其他抗骨質疏鬆藥物一旦停止應用，療效就會快速下降，雙膦酸鹽類藥物停用後，其抗骨質疏鬆性骨折的作用可能會保持數年。藥物假期的概念並不適用於其他非雙膦酸鹽類的抗骨質疏鬆藥物。
藥物假期應該被視為暫時的而非永久的主動中斷治療的過渡時期，藥物假期期間，建議定期（停藥開始第1年每6個月1次，此後每年1次）檢測骨密度，每6個月檢測骨轉換標記物。當骨密度明顯下降T值≤-2.5，骨轉換標記物顯著升高或者出現新發骨折時，建議結束藥物假期，繼續雙膦酸鹽或其他抗骨質疏鬆藥物治療，即“重啟治療”。
參考資料：
[1].謝青青.雙膦酸鹽抗骨質疏鬆症研究進展[J].西部醫學.2021,33(2):308-312.
[2].林華.骨質疏鬆症骨微結構的病變與藥物治療[J].中華骨科雜誌,2022,42(22):1531-1538.
[3].中華醫學會骨質疏鬆和骨礦鹽疾病分會. 原發性骨質疏鬆症診療指南(2022)[J]. 中華骨質疏鬆和骨礦鹽疾病雜誌, 2022, 15(6):573-611.
[4].張玉,遊如旭,張聰,等.骨質疏鬆症治療藥物合理應用專家共識（2023）[J].中國醫院藥學雜誌,2024,44(09):985-1006.
責任編輯丨小林
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