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靶向治療或將成為MG未來的治療方向。
2024年11月15日~17日，由國際神經免疫學會和中國免疫學會主辦，中國免疫學會神經免疫分會協辦的第四屆亞太神經免疫學院（APSNI 2024）會議於北京召開。本次會議以“神經免疫學基礎研究突破與臨床應用”為主題，匯聚了國內國際知名專家、學者及臨床專家，以特邀報告、自由討論等多種形式，共同探討神經免疫學領域的基礎前沿研究成果和臨床先進診療技術。重症肌無力（myasthenia gravis，MG）作為神經免疫學領域的一個重要研究方向，本次會議也圍繞MG的最新研究進展展開了深入討論。本文現將精彩內容整理如下，以饗讀者。
圖1 APSNI 2024於北京召開
圖源APSNI會議官網：https://apsni.isniweb.org/
MG傳統治療受限，亟需新的治療方法出現
MG是一種罕見的神經免疫疾病，以波動性虛弱無力，運動後加重為特徵。隨著免疫抑制治療等治療方式在gMG的廣泛應用，絕大部分患者的預後得到了明顯改善[1]，但當前傳統治療手段仍存在侷限性，具體表現在以下幾點。
➤症狀波動不能充分控制
研究報道顯示，有相當比例的的MG患者報告了症狀波動及其相關嚴重程度[2]。來自美國、歐洲等多個國家的真實世界調查顯示，無論是醫生評估還是由患者自我報告，超過半數的MG患者仍存在中重度症狀[2-5]。報告的症狀中，59.5%的患者表示存在呼吸問題，呼吸系統症狀如未得到控制，將嚴重影響患者生活質量[5]。
➤病情穩定患者仍面臨加重風險
一項美國真實世界佇列研究顯示，MG患者在診斷後1年內急診入院、住院和ICU就診的次數最高，雖然隨著時間的推移，這些情況有所下降，但仍有不少患者頻繁出現病情加重[6]。其中呼吸肌受累導致的肌無力危象是gMG最嚴重的疾病進展形式，其死亡率可達5%~12%[7]。
➤長期治療風險和獲益難以平衡
gMG治療以達到微小狀態（MMS）或更好，治療相關副作用（CTCAE）≤１級為目標[1]，但傳統治療方案（糖皮質激素±免疫抑制劑）是把雙刃劍，在獲益的同時，也可導致大劑量口服類固醇的使用，隨著劑量增加和治療的時間延長，其副作用愈發明顯，需平衡風險和獲益。
➤免疫抑制劑起效普遍較慢
硫唑嘌呤起效時間一般為6~9個月，最大療效一般在18-24個月；環孢素、他克莫司相對起效較快，但是也需1~3個月，最大療效可能需6~12個月[8]。
現有的治療下，疾病長期管理常難以平衡治療的風險和獲益，尋求新的有效、精準、安全的治療策略，將成為MG未來的治療方向。
免疫機制革新，靶向治療引領MG新時代
MG最常見的致病機制是機體記憶體在大量的乙醯膽鹼受體（AChR）致病性自身抗體，AChR抗體透過三種主要的致病作用影響神經肌肉接頭的功能：（1）補體啟用：AChR抗體與AChR結合後啟用補體級聯反應，形成膜攻擊複合物（MAC），導致突觸後膜結構的損傷，影響神經肌肉接頭的功能。（2）抗體交聯導致的AChR內化：AChR抗體與AChR結合後，加速AChR的內化和降解，導致突觸後膜上的AChR數量減少，減弱神經肌肉接頭的訊號傳遞。（3）阻斷乙醯膽鹼（ACh）與AChR的結合，從而阻斷神經肌肉接頭的訊號傳遞[9]。
按照治療靶點的不同，目前研發成功或在研的gMG靶向生物製劑可以分為補體抑制劑、FcRn拮抗劑、靶向B細胞治療三大類。補體抑制劑透過特異性結合補體，可減少因補體啟用所致的AChR破壞實現對疾病症狀的改善，同時保護神經肌肉接頭，防止神經肌肉接頭結構損傷。代表藥物包括補體C5抑制劑依庫珠單抗、zilucoplan等。FcRn拮抗劑可抑制IgG與FcRn的結合，導致病理性IgG更快耗竭，從而減輕臨床症狀，達到治療疾病的目的，代表藥物包括艾加莫德、羅澤利昔珠單抗等。靶向B細胞治療藥物的機制則是耗竭B細胞以減少異常自身抗體的生成，代表藥物包括奧法妥木單抗、伊奈利珠單抗等[10]。
在本次APSNI大會上，來自天津醫科大學總醫院的楊春生教授介紹了靶向生物製劑依庫珠單抗、羅澤利昔珠單抗、艾加莫德在MG中的研究進展。
圖2 楊春生教授作學術報告
從真實世界研究資料窺見靶向藥物治療MG的最新進展
依庫珠單抗是國內目前已經獲批的補體C5抑制劑，在其Ⅲ期臨床及開放標籤擴充套件研究、上市後真實世界研究中積累了豐富的循證證據。
一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期研究（REGAIN）評估依庫珠單抗治療難治性全身型重症肌無力（gMG）患者的安全性和有效性，結果顯示，接受依庫珠單抗治療的患者，在第1周時MG日常生活活動能力量表（MG-ADL）總分較基線顯著改善（p=0.0125）,在第2周時MG定量評分量表（QMG）較基線顯著改善（p=0.0071），在第26周時，依庫珠單抗組的MG-ADL和QMG評分與基線相比的平均變化優於安慰劑組[11]。
圖3 依庫珠單抗組第26周時MG-ADL和QMG評分較基線平均變化
➤減少波動、實現激素減量
在REGAIN研究的開放標籤擴充套件階段，患者接受依庫珠單抗治療長達130周。研究結果顯示，88.0％的患者獲得病情改善，57.3％的患者實現疾病微小狀態（MMS）[12]。依庫珠單抗不僅能夠持續控制症狀並減少病情波動，而且這種療效可以持續長達3年[13]。在依庫珠單抗治療期間，MG惡化率顯著下降75%，搶救治療率下降66%，MG相關住院率下降83%[13]。一項來自義大利的小樣本真實世界臨床觀察研究顯示，依庫珠單抗治療期間平均激素劑量減少13.1mg/天，同時改善MG-ADL和QMG評分[14]。
圖4 依庫珠單抗治療期間MG惡化率、搶救治療率、MG相關住院率
➤安全性良好
在安全性方面，依庫珠單抗自2007年在美國/歐洲上市以來，已有33項臨床研究囊括了1555例暴露於依庫珠單抗的補體介導疾病的患者的安全性資料，最常見的不良反應是頭痛（主要發生在給藥初期），最嚴重的不良反應是腦膜炎球菌感染[15]。來自依庫珠單抗NMOSD和MG的Ⅲ期臨床研究的事後分析顯示，與安慰劑相比，依庫珠單抗不增加感染和嚴重感染的發生率[16]。
圖5 依庫珠單抗不增加感染和嚴重感染的發生率
此次會議上還介紹了另一類靶向生物製劑FcRn拮抗劑羅澤利昔珠單抗和艾加莫德的治療研究資料。羅澤利昔珠單抗的Ⅲ期臨床研究（MycarinG研究）顯示，羅澤利昔珠單抗可快速降低AChR抗體水平，2周時達到最低，最高降低約70%。接受羅澤利昔珠單抗7mg/kg、10mg/kg治療8天時均觀察到MG-ADL評分明顯降低，治療6周時，分別有72%和69%的患者實現MG-ADL評分降低≥2分，54.7%和72.9%的患者實現QMG評分降低≥3分。在治療期間，羅澤利昔珠單抗常見的不良事件包括頭痛、腹瀉、發熱、噁心、關節痛，以輕中度為主，總體安全性良好[17]。
同樣地，艾加莫德的Ⅲ期臨床試驗（ADAPT研究）顯示，接受艾加莫德10 mg/kg治療4周時，AChR抗體水平達到最低，降低57.6%。接受艾加莫德10 mg/kg治療1周可顯著降低MG-ADL評分，治療4周後，68%的患者實現MG-ADL評分降低≥2分，63%的患者實現QMG評分降低≥3分，並且這一改善持續了≥4周。在研究期間，艾加莫德組有77%（65/84）的患者出現不良事件，不良事件發生率與安慰劑組（84%）相當，絕大多數不良事件的嚴重程度為輕度或中度，最常見的不良反應是上呼吸道感染（10.7%對比4.8%安慰劑）和尿路感染（9.5%對比4.8%安慰劑），與安慰劑相比無明顯差別[18]。
以上Ⅲ期臨床研究及真實世界研究資料表明，靶向生物製劑在MG治療中展現出了良好的症狀改善效果及安全性，為患者提供了新的治療選擇，特別是在傳統治療控制不佳的情況下。
結語
MG症狀波動性給患者的生活帶來了嚴重影響，病程的不可預測性也使得患者時刻面臨病情加重或危象的風險，因此需要長程管理。現有的治療下，如何平衡治療的風險與獲益是一個難題，尤其是長期大劑量激素和免疫抑制治療帶來的副作用令人擔憂。隨著醫學的進步，靶向治療在MG的治療中的重要性越來越得到重視，C5補體抑制劑、FcRn拮抗劑等靶向藥物能夠快速、顯著、持續改善MG臨床症狀、減少激素用量，且具有良好的耐受性及安全性，正成為一種強有力的治療工具，有望使MG的治療發生革命性變化。
參考文獻：
[1]中國免疫學會神經免疫分會.中國重症肌無力診斷和治療指南(2020版)[J].中國神經免疫學和神經病學雜誌,2021,28(1):1-12.
[2]Lehnerer S, Jacobi J, Schilling R, et al. Burden of disease in myasthenia gravis: taking the patients perspective. J Neurol. 2022 Jun;269(6):3050-3063.
[3]Mahic M, Bozorg A, DeCourcy J, et al. Physician- and patient-reported perspectives on myasthenia gravis in Europe: a real-world survey. Orphanet J Rare Dis. 2023 Jun 29;18(1):169.
[4]Mahic M, Bozorg AM, DeCourcy JJ, et al. Physician-Reported Perspectives on Myasthenia Gravis in the United States: A Real-World Survey. Neurol Ther. 2022 Dec;11(4):1535-1551.
[5]Dewilde S, Philips G, Paci S, et al. Patient-reported burden of myasthenia gravis: baseline results of the international prospective, observational, longitudinal real-world digital study MyRealWorld-MG. BMJ Open. 2023 Jan 31;13(1):e066445.
[6]Mahic M, Bozorg A, Rudnik J, et al. Healthcare resource use in myasthenia gravis: a US health claims analysis. Ther Adv Neurol Disord. 2023 Jan 24;16:17562864221150327.
[7]Neumann B, Angstwurm K, Mergenthaler P, et al. Myasthenic crisis demanding mechanical ventilation: A multicenter analysis of 250 cases. Neurology. 2020 Jan 21;94(3):e299-e313.
[8]Wiendl H,et al. Guideline for the management of myasthenic syndromes.Therapeutic Advances in Neurological. Disorders.2023;16(supplemental material).
[9]Howard JF Jr. Myasthenia gravis: the role of complement at the neuromuscular junction. Ann N Y Acad Sci. 2018 Jan;1412(1):113-128.
[10]常婷, 李柱一. 重症肌無力的治療：期待靶向免疫治療時代的到來 [J] . 中華神經科雜誌, 2022, 55(4) : 271-279.
[11]Howard JF Jr, Utsugisawa K, Benatar M, et al. Safety and efficacy of eculizumab in anti-acetylcholine receptor antibody-positive refractory generalised myasthenia gravis (REGAIN): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study. Lancet Neurol. 2017 Dec;16(12):976-986.
[12]Mantegazza R, Wolfe GI, Muppidi S, et al. Post-intervention Status in Patients With Refractory Myasthenia Gravis Treated With Eculizumab During REGAIN and Its Open-Label Extension. Neurology. 2021 Jan 26;96(4):e610-e618.
[13]Muppidi S, Utsugisawa K, Benatar M, et al. Long-term safety and efficacy of eculizumab in generalized myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2019 Jul;60(1):14-24.
[14]Pane C, Di Stefano V, Cuomo N, et al. A real-life experience with eculizumab and efgartigimod in generalized myasthenia gravis patients. J Neurol. 2024 Sep;271(9):6209-6219.
[15]Habib A A, et al. Real-World Eculizumab Effectiveness on US Patient Outcomes in Myasthenia Gravis (ELEVATE): a Retrospective Chart Review (S41.010). Neurology May 2022, 98 (18 Supplement) 868.
[16]依庫珠單抗說明書.NMPA.2023
[17]CMSC conference 2021.Abstract DMT55. Safety of eculizumab in NMOSD and MG: Analysis of the phase 3 studies prevent and regain, and their extensions.
[18]Bril V, Drużdż A, Grosskreutz J, et al. Safety and efficacy of rozanolixizumab in patients with generalised myasthenia gravis (MycarinG): a randomised, double-blind, placebo-controlled, adaptive phase 3 study. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):383-394.
[19]Howard JF Jr, Bril V, Vu T, etal. Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):526-536.
本文的採訪/撰稿/釋出由阿斯利康提供支援。
疫苗宣告：
所有使用依庫珠單抗的患者必須接種四價腦膜炎疫苗（ACYW135），在有條件的情況下接種B型疫苗。
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審批編號：CN-148058，過期日期：2025-12-4
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