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警惕聯合用藥疊加鈣-磷代謝紊亂風險
撰文｜藍鯨曉虎
骨質疏鬆症已成為我國重要的公共健康問題。地舒單抗作為一種具有較廣抗骨折譜的抗骨質疏鬆藥物，由於其提升及降低骨折風險顯著，可用於腎功能不全患者，且給藥方便，在歐洲已有十餘年應用經驗。 自2020年在我國獲批上市後，在臨床上的應用日益頻繁，特別是對於老年患者，同時接受地舒單抗和靜脈鐵劑治療的情況並不少見，但我國臨床工作者對地舒單抗不良反應的認識尚有限。 本文將分享一則兩者同時給藥誘發特殊不良反應的案例 [1] ，一起來看看。
病例簡介
向上滑動檢視
患者，女，77歲，因右股骨頸骨折接受髓內釘治療，術後收住老年科病房進一步診療。住院期間查閱患者的病歷，既往有2型糖尿病、缺血性心臟病、、血脂異常、骨關節炎、痛風和多結節性甲狀腺腫史。否認慢性腎臟病或惡性腫瘤史。日常服用維生素D3片預防骨質疏鬆。
入院當天實驗室檢查：血紅蛋白104g/L（參考範圍113~159g/L），平均紅細胞體積83fL（80~97fL），鐵蛋白8mcg/L（20~300mcg/L）；校正血鈣2.33mmol/L（2.10~2.60mmol/L），血磷1.18mmol/L（1.12~1.45mmol/L），鎂0.77mmol/L（0.70~1.10mmol/L），白蛋白37g/L（35~32g/L），25-羥維生素D 51nmol/L（>50nmol/L），估算（eGFR）89ml/min/1.73m2，甲狀旁腺素水平2pmol/L（1.6~6.0pmol/L）。
入院第15日，給予患者皮下注射地舒單抗60mg，作為骨折二級預防。患者同時接受羧基麥芽糖鐵（FCM）1g，靜脈滴注，治療缺鐵性貧血。
地舒單抗和FCM給藥後第8日，患者自訴口腔和肢端感覺異常、肌肉痙攣、乏力，查血電解質校正血鈣2.07mmol/L，血磷0.37mmol/L，提示嚴重低鈣血癥、低磷血癥。
第9日測離子鈣1.11mmol/L（1.12~1.30），第14天測離子鈣1.07mmol/L。開始服用骨化三醇0.5μg/d，碳酸鈣1200mg，每日3次（tid）。患者維生素D3劑量從入院前的25μg/d增加至50μg/d。
為控制低磷血癥，給予30mmol/L磷酸二氫鉀靜脈滴注，磷酸二氫鈉1000mg口服，2次/d。患者住院期間腎功能基本穩定。
經口服替代治療後，患者臨床症狀消失。地舒單抗和FCM給藥後第22日，複測校正血鈣2.14mmol/L、血磷0.75mmol/L。
反思與總結
地舒單抗和FCM同時給藥時，其各自對鈣磷穩態的影響可能會產生疊加效應，導致血清鈣、磷嚴重消耗。臨床醫師和藥師應在以下幾方面提高對這兩種藥物不良反應的認識。
1
這例患者為何會出現低鈣血癥？
單獨輸注鐵劑時，由於代償性甲狀旁腺功能亢進，低鈣血癥並不常見。
地舒單抗是一種阻斷核因子-κb受體活化因子（RANK）與其配體結合的單克隆抗體（IgG2類），可阻止破骨細胞增殖、成熟和活化的訊號傳導通路。這種藥物透過調節骨代謝和甲狀旁腺激素（PTH）分泌受損，可能會誘發“骨飢餓綜合徵”，導致骨鈣釋放入血減少[2]，因此可用於重度高鈣血癥（血鈣濃度>3.5mmol/L）的緊急治療。
在使用地舒單抗治療期間，低鈣血癥是最常見且需重點關注的不良反應之一。血鈣水平最低值通常出現在給藥後8~11日，可持續至給藥後2個月。這是因為地舒單抗引起破骨細胞活動減少，骨鈣不再大量釋放到血液中，可能導致血鈣水平下降，尤其在初次注射後幾周內更為明顯。
地舒單抗在治療絕經後婦女骨質疏鬆症中低鈣血癥的發生率為2%~20%，在單次給藥120mg的轉移性骨腫瘤患者中高達10%~50%[3]。慢性腎臟病（CKD）及其伴隨的骨代謝紊亂是低鈣血癥的危險因素，可能是與腎功能不全者通常1α-羥化酶活性降低，影響1,25(OH)2D合成，從而影響鈣穩態有關[4]。
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2
這例患者為何會出現低磷血癥？
磷酸鹽對骨骼健康和細胞功能至關重要。重度低磷血癥會導致全身肌肉和骨骼疼痛、虛弱、疲勞、噁心、頭暈、骨軟化症甚至骨折。
單用地舒單抗導致低磷血癥較為罕見，2024年義大利學者首次報道2例 [5] ，其機制可能與鈣、磷酸鹽和PTH平衡的嚴重失調有關。
鐵劑引起低磷血癥相對常見，尤其是羧基麥芽糖鐵製劑。一項meta分析（包括2005~2020年間的42項臨床試驗）[6]顯示，輸注鐵羧麥芽糖後的低磷血癥發生率高達45%~75%，明顯高於其它靜脈鐵劑（表1）。
表1. 輸注不同靜脈鐵劑後的低磷血癥發生率（n=5989）
而羧基麥芽糖鐵製劑輸注後易引起低磷血癥，可能與該製劑抑制FGF-23裂解，導致完整FGF-23增加，進而減少腎臟對磷酸鹽的重吸收有關。且FGF-23還可抑制1α-羥化酶活性，降低1,25(OH)2D水平，導致腸道鈣磷吸收減少，後者引起代償性甲狀旁腺功能亢進（圖1），因此即使FGF-23水平恢復正常，腎性磷酸鹽丟失仍存在[2]。
圖1. 靜脈補鐵導致低磷血癥的發生機制[2]
另外，低磷血癥的風險隨著鐵劑輸注次數增加而升高。低磷血癥通常呈一過性、自限性，輸入鐵劑後2~3周內血磷降至最低點，偶爾會持續超過6個月。
3
如何防治地舒單抗誘發的低鈣血癥？
歐洲藥品管理局（EMA）產品資訊表詳細描述了地舒單抗的低鈣血癥警告和預防策略，但未報告低磷血癥風險[5]；
美國食藥監局（FDA）則指出，嚴重腎功能不全[內生肌酐清除率（Ccr）<30ml/min]、甲狀旁腺功能減退、甲狀腺手術、甲狀旁腺手術、吸收不良綜合徵、小腸切除史等低鈣血癥和其他礦物質代謝紊亂的高風險人群可能存在血清PTH明顯升高，強烈建議此類人群在首次注射後14日監測血鈣、磷、鎂[5]。
總而言之，地舒單抗給藥前建議評估患者基線血鈣、磷、鎂、PTH、腎功、25(OH)D水平，確定鈣磷代謝異常風險。除非患者存在基線高血鈣，否則給藥前/後常規補鈣±維生素D 2周可預防症狀性血鈣缺乏[8]：
每天補充≥1000mg元素鈣
基線血清25(OH)D 12~20ng/ml者每天補充維生素D 800IU，基線25(OH)D>20ng/ml者每天補充維生素D 400IU
4
如何防治靜脈鐵劑引起的低磷血癥？
靜脈鐵劑相關低磷血癥的症狀易與貧血混淆，通常在靜脈鐵劑治療後4~8周評估患者的血液學、鐵引數及電解質指標，並囑患者出現疲勞加重、肌痛或骨痛時及時就醫以確保用藥安全。建議需要重複劑量給藥的患者應避免使用羧基麥芽糖鐵；對於明確需要重複輸注羧基麥芽糖鐵的患者，在第2次輸注羧基麥芽糖鐵1周前應檢測血磷，若血磷≤0.64mmol/L，應暫停第2次輸注，並持續監測至病情改善[9]。
靜脈鐵劑相關低磷血癥治療方案未達成共識，參考已有靜脈鐵劑相關低磷血癥案例的處理方式，當患者出現低磷血癥相關症狀或存在慢性磷酸鹽耗竭風險時，需及時停藥，並補充磷酸鹽。根據UpToDate指南[10]，推薦首選給藥途徑為口服，可選擇磷酸鈉、磷酸鉀或複合製劑；當患者血磷<0.32mmol/L時，應靜脈補充甘油磷酸鈉或複合磷酸氫鉀等，直至血磷>0.48mmol/L時再轉為口服補磷。由於FGF-23與PTH升高導致持續的尿磷丟失，故單次補磷不能長時間維持血磷正常，可能需多次給藥。值得注意的是，如需長期補充磷酸鹽，則注意監測患者24h尿鈣或隨機尿鈣濃度，避免出現腎結石或腎鈣質沉著。
參考文獻
[1].Tai, R, Mouchaileh N, Ting C. Hypocalcaemia and hypophosphataemia following denosumab and IV ferric carboxymaltose in an older patient with normal renal function. Journal of Pharmacy Practice and Research, 2022;52:49-52.
[2].Szwarcbard N, Dawson C, Pak LK, Hackman KL. Hypocalcemia and Hypophosphatemia following Concurrent Denosumab Injection and Ferric Carboxymaltose Infusion in a Patient with Normal Renal Function. Case Rep Endocrinol. 2024;2024:8910092.
[3]. Ishikawa K, Nagai T, Sakamoto K, et al. High bone turnover elevates the risk of denosumab-induced hypocalcemia in women with postmenopausal osteoporosis. Ther Clin Risk Manag, 2016,12:1831-1840.
[4]. Li Y, Fan CY, Manni A, Simonds WF. Pitfalls of using denosumab preoperatively to treat refractory severe hypercalcaemia. BMJ Case Rep. 2020;13(4):e233665.
[5]. Pasquinucci E, Limardo M, Salerno FR, Luise CM, Ravasi C, Viganò SM, La Milia V. Denosumab-associated symptomatic hypophosphatemia in normal kidney function: two case reports. Osteoporos Int. 2024 Sep 28.
[6].Schaefer B, Tobiasch M, Viveiros A, et al. Hypophosphatemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside-a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(5):2256-2273.
[7].許治清,陳罡,姜琳,等.靜脈鐵劑相關低磷血癥的研究進展[J].臨床藥物治療雜誌,2024,22(8):1-5.
[8].Cummings SR, San MartinJ, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med,2009,361:756-765.
[9].Martens KL, Wolf M. Incidence, mechanism, and consequences of IV iron-induced hypophosphatemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023(1):636-639.
[10].Jason R Stubbs，Alan SL Yu，Chir B. Evaluation and treatment of hypophosphatemia. https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/hypophosphatemia-evaluation-and-treatment?
責任編輯丨小林
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