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撰文：辰公子
你有沒有過那種看見熟人，想不起名字的時候。為了喚起回憶，大腦瘋狂運轉。
視網膜捕捉了他每一個動作，轉化為神經衝動傳向丘腦，丘腦將篩選整理後的視覺資訊傳送至枕葉構建更詳細的神經表徵，顳葉中的神經細胞按圖索驥，在海量的記憶裡翻找，海馬體也加入了進來，增強記憶迴路的活性提高檢索效率。無數的神經突觸在這一刻湧動。
終於，你想起來了。而前面看似複雜的操作其實都在1秒內全部完成。
只一個愣神，大腦裡已經結束了一場“戰役”。
正是這種宏觀行為與微觀世界的差異，讓（AD）患者的疾病難以評估，也讓量表這種經典的AD評估工具在實際應用中存在很大的侷限性。
就像是用一把卷尺去測量分子的長度，失去了觀測尺度；或是用大鐵鍋燉港式茶點，總有一股大碴子味兒。既不精準，也不全面。
隨著我們對AD病理生理特點認知的日益加深，這種侷限性與AD領域的高速發展形成了巨大的錯位。
01
What matters most？不完美的測量工具
AD是一種極為複雜的神經退行性疾病，準確評估患者的病情對制定治療策略、監測疾病進展以及AD新藥研發都至關重要。
量表在評估中扮演著關鍵角色，上世紀70年代已經出現瞭如MMSE這樣用於對老年人或精神病患者進行認知表現評估的量表。此後幾十年間AD評估量表也在不斷更新。
現在臨床上可用的 AD 評估量表十分多樣，涵蓋了認知功能、日常生活能力、精神行為症狀等多個方面，共同構成了 AD 臨床評估的重要工具。
但在實際應用中，量表的卻未必能反映出患者們關注的內容。
2020年，美國AD PACE聯盟（阿爾茨海默病患者與護理夥伴參與計劃）資助開展了一項名為“what matters most”（WMM）的研究專案，旨在評估AD患者及其照護者在不同疾病階段最關心的問題，包括症狀、影響和期望的治療結果。
第一階段的研究結果[1]表明，認知功能問題在AD早期階段就已出現，尤其是記憶和溝通相關問題會對患者及其照護者的生活產生了巨大影響。
根據受訪者的反饋，研究者開發了一份包含42個條目的WMM清單，並將其與臨床常用的20個臨床結果評估工具（COA）進行對照[2]，以評估AD臨床試驗中常用的COA與患者/照護者關注的治療相關結果之間的一致性。
研究發現，單一COA與患者關注點的重疊極為有限。
在選定的20個COA中，只有5個反映了≥12個 WMM清單上的條目，分別是iADRS、ADCS-ADL、ADCS-ADL-MCI、ADCOMS和CDR/CDR-SB，最多僅能覆蓋17項。揭示了當前AD臨床試驗在評估患者中結局方面的不足。
在疾病進展過程中，患者和照護者最常遭受到的負面感受來自情緒和社會活動的影響。
他們最最希望AD治療能夠能夠改善/恢復記憶、阻止疾病進展。
全球首款Aβ單抗侖卡奈單抗能夠靶向Aβ寡聚體和原纖維，快速清除Aβ斑塊，延緩Tau病理進展，是當下最適合早期AD患者的治療藥物。
但在不完美的量表評估下，侖卡奈單抗的獲益可能被嚴重稀釋。
02
被稀釋的獲益
在III期臨床研究Clarity AD中，侖卡奈單抗治療18個月後患者的CDR-SB 評分增長比安慰劑組低 0.45 分，認知能力下降減緩了 27%。
CDR-SB 量表重點關注患者認知功能和日常生活能力的細節表現。在認知方面，它會深入評估患者記憶障礙的具體情況，如對近期事件、遠期事件的記憶能力，以及語言表達和理解能力、定向力的準確性等。
但該評分主要聚焦於認知和日常生活能力等客觀方面，幾乎沒有涉及患者的心理狀態評估。
AD 患者在患病過程中往往伴隨著焦慮、抑鬱等心理問題，會對患者的生活質量和病情進展產生重要影響。因此，CDR-SB 量表無法全面反映患者的真實狀況。
假如使用WMM評估，侖卡奈單抗的治療效果會有巨大的變化。
一項單中心回顧性病例調查納入了136例早期AD患者[3]，他們均是在侖卡奈單抗的臨床研究，包括II期研究Study 201以及III期研究Clarity AD中較早入組的患者，至今已接受至少5年的侖卡奈單抗治療。
在接受WMM清單評估後，所有患者或其照料者（100%）表示他們對侖卡奈單抗治療的總體體驗“非常滿意”（64%）或“滿意”（36%）。
除了不夠全面，CDR-SB量表對早期AD患者的療效評估也不夠敏感。
對一些早期AD患者來說，他們的大腦功能或許已經在Aβ單體、寡聚體的攻擊下出現嚴重損害，但反應在日常生活中，可能也就是想起名字的過程從1秒變成了5秒，而這4秒的變化其實很難被量表識別出來。
這意味著，一旦量表上的評分形成差異，說明患者的日常生活已經出現了顯著變化。而且這種影響越在早期越是明顯。
以記憶功能為例，當CDR為0.5分時，患者可能會出現輕度、持續的健忘，但尚在良性狀態，多想一會還能回憶起來。但當 CDR達到1分，患者就會中度記憶缺損，對近事遺忘突出，對日常生活產生明顯障礙，例如忘記關煤氣、炒菜反覆加鹽等。
如果是社會功能，CDR為0.5分的患者仍然可以獨立前往醫院，而CDR達到1分時，患者就必須有照護者陪同。
換句話說，在AD早期階段，0.5分的變化已經讓AD患者喪失獨立性，從“可獨立生活”變成“必須接受照護”。
照顧過病人的都知道這會帶來多麼大的負擔。
今年7月的AAIC大會上，Clarity AD研究3年隨訪資料公佈。資料顯示，患者持續接受侖卡奈單抗治療達36個月後，CDR-SB評分的獲益提升至0.95分。
想必現在我們都能理解，這0.95分的意義有多大。
03
結語
量表的困境是一種“時代脫節”的表現，量表的誕生是基於我們對神經退行性疾病表象的認知和理解。
但隨著對AD病理生理機制研究的深入，越來越多關於疾病發生、發展過程中分子層面變化的研究成果出現。
透過生物標誌物的檢測，我們至少可以在AD患者出現症狀前十幾年就發現“蛛絲馬跡”。如 Aβ42/40、p-Tau 等腦脊液生物標誌物物在 AD 診斷中的作用逐漸被揭示並廣泛接納，血液生物標記物也有望成為未來 AD 診斷標誌物。
可以說，在診斷環節我們已經有了更精確的工具。
參考文獻：
[1]DiBenedetti DB, et al. Assessing what matters most to patients with or at risk for Alzheimers and care partners: a qualitative study evaluating symptoms, impacts, and outcomes. Alzheimers Res Ther. 2020 Jul 30;12(1):90.
[2]DiBenedetti DB, et al. Technical Review of Clinical Outcomes Assessments Across the Continuum of Alzheimers Disease. Neurol Ther. 2023 Apr;12(2):571-595.
[3]David Watson, et al. Transitioning from clinical trial to clinical practice for long-term lecanemab treatment in early alzheimer’s disease: perspectives from an alzheimer’s disease treatment center. CTAD 2024.
文章來源：醫界望遠鏡
責任編輯：老豆芽
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