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解決臨床困惑
撰文丨王昆
靶向治療的出現開啟了肺癌精準治療新時代，其能識別癌細胞精準打擊，對正常細胞不產生傷害，極大提高了肺癌患者生存獲益和生活質量。然而肺癌有多種基因突變型別，不同的基因突變對應不同的靶向藥物，就像一把鑰匙開一把鎖，鑰匙有了，如何找到匹配的鎖？這就是基因檢測的意義。
今天，醫學界為大家帶來關於肺癌基因檢測的“終極”10問，以饗讀者。
一、肺癌基因檢測價格天差地別，我怎麼去選擇？
經濟條件不是特別好的情況下，肺癌在任何時候，都不要做全套基因檢測。量力而行是最重要的原則！基因檢測是手段，找到合適的管用的靶向藥物治療病人才是目的！
1、傳統單基因PCR檢測方法（蛋白檢測）先檢測EGFR基因，費用1000多，免疫組化檢測ALK融合突變（所取得的肺癌組織常規必須做的專案），這項檢測沒有額外收費，病理報告中免疫組化可以找到，如果兩者都沒有，再考慮檢測別的基因。此方法價格便宜，中國肺腺癌中超過60%的患者是攜帶EGFR和ALK兩個突變之一，這種方案價效比較高；
2、多基因平行檢測（高通量測序NGS）可同時檢測幾十個甚至上百個相關基因，當然，價格肯定昂貴。所以，有一定經濟基礎的患者可以考慮一次性做全基因檢測，避免反覆檢測浪費寶貴的活檢組織及錯過最佳治療時間。
二、肺癌基因檢測至少要包括哪些基因？
NCCN臨床實踐指南中對於“分子診斷與靶向治療原則”（NSCL-G）明確指出肺癌基因檢測時一定要包含這8種基因靶點：EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAFV600和MET14外顯子跳躍突變、KRAS、NTRK（1類推薦證據），擴充套件基因為包括MET擴增或過表達、HER-2等（2A類推薦證據）。
針對不同的基因突變使用不同的靶向藥物治療。所以，對於肺癌患者，特別是非小細胞肺癌，首選做“8基因檢測”，費用應該在3000-12000左右。如果費用受限，最好首選做EGFR基因檢測，這個在國內是最常見的突變基因。目前，國內上市的大部分肺癌靶向藥物已經進入醫保，大大減輕患者經濟負擔。
耐藥後基因檢測：對於EGFR-TKI耐藥患者，建議二次活組織檢查進行繼發耐藥基因檢測：①EGFR T790M檢測；對於無法獲取組織的患者，可用ctDNA行EGFR T790M檢測（2A類推薦證據）。當ctDNA陰性時，仍應建議患者行組織檢測以明確EGFR T790M突變狀態。②MET擴增檢測（2B類推薦證據）。
三、肺癌基因檢測報告經常說起Panel，那麼什麼是Panel？
Panel其實是NGS技術發展起來的一個詞語，主要指同時檢測多個基因、多個位點。基因檢測的Panel可以稱為“基因組合”。幾個基因可以是一個Panel，幾十個基因也可以是一個Panel，幾百上千個基因也可以是一個Panel。就Panel大小來說，不僅需要看檢測基因的數目，還需要看基因所覆蓋的區域大小。
四、肺腺癌都需要做基因檢測嗎？
有2種情況不需要：您知道分別是哪兩種嗎？
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五、肺癌的基因檢測報告明明有基因突變，為什麼沒有靶向藥物？
主要有兩方面的原因：
1、罕見基因突變：大部分患者都在常見的那些基因突變的範圍內，如EGFR、ROS1、KRAS等，但是有小部分患者存在的罕見基因突變，卻沒有有效的靶向治療藥物或者至今還沒有研發出來；
2、無意義基因突變：還有一些其他的基因，科學家們還沒有搞清楚這個基因突變所帶來的影響，更沒有靶向藥物治療。
所以基因檢測報告，要有針對性的選擇有藥物的靶基因，才能選擇相應靶向治療。否則就選擇免疫治療加或不加化療（長期生存療效可能勝過靶向治療），或者傳統的治療（化療/放療等）。
六、當肺癌基因檢測是陰性的時候我們該怎麼辦？怎麼解決假陰性結果？
重點來了，現在醫院送檢的肺癌基因檢測一般都是二代測序（NGS）DNA檢測，少部分是一代測序，所以當基因檢測陰性時候，需要特別注意以下事項：
1、DNA層面檢出的罕見融合伴侶、外顯子斷點融合及基因間融合應在RNA或蛋白水平進一步驗證；
2、DNA水平檢測驅動基因為陰性的NSCLC患者建議在RNA或蛋白水平進一步檢測基因融合，尤其是年輕、女性、不吸菸、TMB低的黏液/實性肺腺癌患者；
3、手術後癌組織必須使用免疫組化（IHC）檢測ALK融合，建議IHC僅用於ROS1和NTRK融合初篩，陽性結果需其他平臺驗證；不建議IHC用於RET融合檢測。
七、肺鱗癌基因不是不會有突變嗎？那麼為什麼醫生還是讓去做基因檢測？
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八、小細胞肺癌需要做基因檢測嗎？有沒有靶向治療藥？
小細胞肺癌的靶向治療研究，迄今為止是屢戰屢敗。做了很多藥物研究，但是少有成功。
從靶向治療的層面來看，小細胞肺癌跟腺癌的思路不一樣，基因背景更為複雜；
但是小細胞肺癌的“免疫治療”，尤其是一線PD-L1抑制劑的幾個藥物和化療聯合，與常規的標準化療方案相比，顯著提高生存期。但是目前沒有強的循證醫學資料支援。一般來說小細胞肺癌的突變型別很不同，目前還沒有適用的靶向藥物，所以不建議做基因檢測。
九、肺癌病人復發後，之前的基因檢測報告是否已經無效，需要再次重新活檢取材嗎？
腫瘤存在異質性，可以不斷進化和演變。如果疾病進展，就意味著耐藥，意味著出現了新的耐藥基因，這個時候以前的基因檢測肯定是不準確了，需要再做一次檢測，調整治療方案，當然，取腫瘤組織或者液體組織活檢均可以。
十、肺癌患者同樣的基因突變，為什麼治療效果不同？
任何腫瘤靶向治療的效果都會因人而異，即使分期較早，可能生存期會比分期較晚的患者較短。同樣是基因突變，甚至是同一基因位點突變，為什麼有的患者治療效果很好，有的患者療效很差呢？原因主要是以下幾個方面：
1、突變位置不同：
都是同一個基因發生的突變，差異能大到兩種疾病的程度嗎？事實還真的如此，而原因得從兩種突變的本質說起。Del19突變和L858R突變發生在EGFR基因的不同區域，前者在19號外顯子上，而後者在21號外顯子上，位置就是不同的
2、腫瘤異質性：
風雪中，沒有兩片雪花是相同的，同樣的，世界上並沒有兩個相同的腫瘤，即使是原發腫瘤和轉移腫瘤。這就是腫瘤異質性。癌症治療的一個主要挑戰，就是並非腫瘤內的所有細胞都對大多數治療方法具有同等的敏感性或者有效的靶向性。而未被消除的癌細胞是癌症復發的關鍵驅動因素。在很大程度上，這是腫瘤異質性在“從中作祟”。
3、突變丰度：
突變丰度是體現腫瘤異質性的一個重要指標，丰度越高就說明腫瘤組織中含有這種突變基因的細胞數越多。也就是說，如果突變丰度高，說明靶點位點多，靶向藥也就能結合更多靶點，所以療效也會相對更好。突變丰度與靶向效果是有關係的，但並不能說是唯一關係，對於突變丰度高依舊靶向無效的患者，有可能是存在其他的耐藥突變位點。
4、藥物療效不同：
第一代、第二代和第三代EGFR靶向藥，療效各有差異，尤其是存在合併其他耐藥突變的情況下導致靶向治療療效不同。
專家簡介
王昆
碩士研究生導師
昆明理工大學附屬安寧市人民醫院胸外科主任
安寧醫共體肺科中心主任
昆明市肺結節肺癌診治中心負責人
昆明市衛健委千工程人才
2006-2007年華西醫院胸心外科進修1年；
2014-2015年美國斯坦福大學醫院胸外科訪問學者1年，師從Joseph Shrager；
1999-2020年雲南省腫瘤醫院工作。
目前任歐美同學會雲南分會理事，雲南省醫院協會胸外科專業委員會副主任委員、中國人口文化促進會腫瘤患者關愛工作委員會委員，雲南省慈善總會委員，吳階平醫學基金會胸外科專家委員會委員，雲南省醫師協會胸外科醫師分會委員，昆明醫學會腫瘤學分會委員，雲南省醫學會胸心血管外科學分會委員。
2017年入選中國好大夫；
2022年獲得昆明市有突出貢獻優秀專業技術人員稱號
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稽核專家：昆明理工大學附屬安寧市人民醫院 王昆
責任編輯：Sheep
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