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司美格魯肽片在降糖、代謝改善與獲益方面均顯示出顯著效果
胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）自應用於血糖管理領域近20年來，在降糖、代謝改善、心血管獲益等方面的表現已得到臨床廣泛認可。同時，近年來因其出色的減重效應開始應用於體重管理領域。
然而，鑑於GLP-1RA的多肽類性質，之前基本都屬於皮下注射針劑範疇。而今年1月經國家藥品監督管理局批准的司美格魯肽片是首個且目前唯一的口服GLP-1RA製劑，其出現打破了GLP-1RA類藥物只能皮下注射的格局，帶來了GLP-1RA 口服用藥的新天地。
司美格魯肽片透過與滲透促進劑N-(8-[2-羥基苯甲醯基]-氨基）辛酸鈉（SNAC）共同製備，使得司美格魯肽分子得以突破胃黏膜酶屏障和胃酸屏障而吸收入血，顯著提高了司美格魯肽口服途徑的生物利用度[1]。作為目前全球唯一獲批上市的口服GLP-1RA製劑，司美格魯肽片的療效與安全性基於PIONEER系列研究等循證資料得到夯實，可為2型糖尿病（T2DM）患者帶來顯著的降糖與代謝獲益，進一步推動了GLP-1RA在T2DM患者中的早期及廣泛應用。
司美格魯肽片的心血管結局優效性試驗——SOUL研究進一步探索了司美格魯肽片在T2DM合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性腎臟疾病（CKD）患者中的療效與安全性。近期，諾和諾德公司披露了SOUL研究的主要結果，明確了該藥物在T2DM合併ASCVD和/或CKD患者中的心血管獲益。
溫故知新：PIONEER系列研究證實司美格魯肽片在T2DM患者中的降糖療效與安全性
PIONEER系列研究證實了司美格魯肽片在T2DM患者中優異的降糖療效以及多重代謝獲益。在PIONEER 1-10研究中，包含了一項心血管結局試驗（CVOT）——PIONEER 6，其餘9項研究共同探討了司美格魯肽片在T2DM全病程管理中相對於對照組[包含安慰劑，以及鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）、二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）、GLP-1RA利拉魯肽等新型降糖藥物]的有效性與安全性[2-11]。在這9項PIONEER研究中，接受司美格魯肽片（包含3mg、7mg、14mg全部劑量）的患者高達4116例，2236例患者使用安慰劑或活性對照藥物，兩組患者的基線分佈相似（表1）[12]。
表1 PIONEER 1-5、7-10研究彙總分析基線特徵，對照組包含活性對照藥與安慰劑
透過PIONEER系列研究中各基線人群的亞組分析，可以發現司美格魯肽片在降糖及代謝獲益方面普遍較對照組更有優勢，且不受基線年齡、糖尿病病程、體質指數（BMI）與背景用藥的影響；基線HbA1c越高，治療後HbA1c降幅越顯著；亞裔患者對藥物的降糖反應更佳[13]。此外，司美格魯肽片的總體耐受性良好，其主要不良事件是胃腸道反應，多為輕度、一過性。
PIONEER 11和PIONEER 12研究是以中國人群為主（佔比約75%）的3期臨床註冊研究。其結果進一步顯示，在生活方式干預或穩定劑量二甲雙胍控制不佳的T2DM患者中，與安慰劑或活性對照藥物西格列汀相比，司美格魯肽片均表現出優異的降糖與代謝獲益效果，且安全性和耐受性良好[14-15]。近期發表的兩項研究的中國亞組分析同樣佐證了司美格魯肽片的有效性與安全性[16-17]。
心血管不良事件是T2DM患者重要的合併症和致死原因。司美格魯肽片上市前CVOT——PIONEER 6研究已經驗證了其心血管安全性，與安慰劑相比，司美格魯肽片不增加主要心血管不良事件（MACE）的發生風險[7]。PIONEER系列研究的彙總分析資料同樣支援上述結論，司美格魯肽片組發生MACE的患者比例與對照組相似（1.0% vs. 1.2%）[12]。
值得注意的是，PIONEER 6研究是一項上市前進行的非劣效試驗，旨在明確司美格魯肽片與安慰劑相比是否存在不可接受的MACE風險增加[18]。PIONEER 6研究完全是事件驅動的，並未設定最短試驗持續時間。因此，相比SUSTAIN 6研究（針對T2DM合併心血管疾病或心血管高危風險患者）、SELECT研究（針對超重/肥胖合併心血管疾病的非T2DM患者）等其他涉及司美格魯肽分子的CVOT（均顯示了MACE風險較安慰劑的顯著降低）[19-20]，PIONEER 6研究積累的心血管事件數量更少，試驗持續時間也更短。有觀點認為，試驗持續時間是展示CVOT中MACE風險降低能力的重要因素[21]。PIONEER 6 研究持續時間遠短於SUSTAIN 6研究與SELECT研究，這可能可以解釋PIONEER 6 研究主要終點達到非劣效性結果，即司美格魯肽片相較安慰劑不增加MACE風險。
為進一步探索司美格魯肽片是否具有心血管保護作用，2019年啟動了司美格魯肽片的大型優效性CVOT——SOUL研究（NCT03914326），旨在為司美格魯肽片的心血管獲益提供更全面的證據支援[22]。
繼往開來：司美格魯肽片的大型心血管結局試驗——SOUL研究設計與基線資料
SOUL研究[22]是一項多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照的3期CVOT，旨在評估司美格魯肽片與安慰劑在標準治療的基礎上，對於T2DM合併ASCVD和/或CKD患者的療效與安全性。
該研究共招募了9650例來自非洲、亞洲、歐洲、美洲以及中東地區33個國家的受試者。入組條件為年齡≥50歲的T2DM患者，並至少合併以下一種疾病：①（CAD）；②腦血管疾病；③症狀性外周動脈疾病（PAD）；④CKD。
入組患者按1:1隨機分入司美格魯肽片組與安慰劑組，並遵循盲法劑量遞增方案，首4周接受3mg司美格魯肽片/安慰劑（每天一次）；隨後4周接受7mg司美格魯肽片/安慰劑（每天一次）；隨後接受14mg司美格魯肽片/安慰劑（每天一次）直至治療期結束，如圖1所示。
圖1：SOUL研究設計[16]
基線資料顯示，大多數受試者為男性（71.1%）和白人（68.9%），平均年齡為66.1歲，平均BMI為31.1kg/m2。入組患者T2DM平均病程15.4年，平均HbA1c水平為8.0%。此外，90.7%患者有高血壓史，並接受至少一種降壓藥物治療；分別有70.7%、21.1%、15.7%和42.3%患者存在CAD、腦血管疾病、症狀性PAD和CKD史。
SOUL研究主要終點定義為從隨機分組（第0周）到首次發生主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）複合終點的時間。確證性次要終點按層級順序進行分析，包括從隨機分組到以下事件的時間：①首次出現心血管死亡、腎臟相關死亡、估算（eGFR）較基線持續下降≥50%、持續eGFR <15mL/min/1.73m2或開始慢性腎臟替代治療（透析或腎移植）的複合結局；②出現心血管死亡；③首次發生重大肢體不良事件，包括因急性或慢性肢體缺血住院的複合結局。
百尺竿頭：SOUL主要結果釋出，標準治療基礎上進一步降低MACE風險
近日，SOUL研究的主要結果初步披露[23]。研究資料顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽片顯著降低T2DM合併ASCVD和/或CKD患者的MACE風險達14%，且主要終點風險的降低由MACE的三個組分共同驅動。此外，在試驗期間，口服司美格魯肽片具有良好的安全性與耐受性，與既往司美格魯肽片相關研究一致。值得注意的是，作為標準治療的一部分，49%的患者在試驗期間接受了SGLT2i治療。
由此可見，SOUL研究證實了司美格魯肽片在T2DM合併ASCVD和/或CKD患者標準治療的基礎上仍可降低MACE風險，體現了司美格魯肽片在降低心腎結局殘餘風險中的潛力，有望成為T2DM合併ASCVD和/或CKD患者的管理環節之一。結合之前SUSTAIN 6與SELECT研究證實的司美格魯肽分子較安慰劑顯著降低MACE風險的循證資料[19-20]，SOUL研究結果進一步夯實了司美格魯肽分子的心血管獲益證據鏈，提示無論注射劑型還是口服給藥方式，無論何種劑量，無論針對T2DM患者還是超重/肥胖患者，司美格魯肽分子均具有了心血管獲益的循證資料。
SOUL研究的詳細結果預計在2025年的科學會議上公佈。
未來可期：多部指南推薦GLP-1RA用於T2DM合併ASCVD患者
基於多項循證研究結果，目前已有多部指南推薦T2DM合併ASCVD患者選擇使用具有心血管獲益的GLP-1RA，以降低心血管事件風險。
2023年歐洲心臟病學會（ESC）釋出的《糖尿病患者心血管疾病管理指南》推薦，在T2DM合併ASCVD患者中，降糖治療應使用經證實具有心血管獲益的GLP-1RA，以減少心血管事件，與基線或目標HbA1c水平無關，且與其他聯用的降糖藥物無關（I，A）[24]。
在2024 年ESC釋出的最新《慢性冠脈綜合徵（CCS）管理指南》中，再一次推薦合併CCS的T2DM患者選擇GLP-1RA，以減少心血管事件（I，A）[25]。
我們也期待SOUL研究結果的出爐能夠進一步夯實GLP-1RA在相關指南中的地位。
小結
如今GLP-1RA在降糖、代謝與心血管獲益等方面的表現已得到臨床廣泛認可。作為目前全球唯一獲批上市的口服GLP-1RA製劑，司美格魯肽片前期已經獲得一系列循證資料證實其降糖、代謝獲益與心血管安全性，其心血管獲益近期也基於SOUL研究結果得到夯實。GLP-1RA在T2DM合併ASCVD患者中的應用已得到眾多指南的推薦，期待隨著2025年SOUL研究結果的公佈進一步推動GLP-1RA在T2DM合併ASCVD或心血管高風險患者中的早期及廣泛應用，為患者帶來更多心血管獲益。
參考文獻
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