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挑戰重重的後線治療，如何破局？
胃癌作為中國常見的惡性之 一[1] ，其死亡率雖在近年來因早篩、早診及綜合治療理念的推進而有所下降，但仍佔據全球癌症死亡率的第2位。胃癌治療策略的不斷探索與創新對於改善患者預後，提高胃癌的生存率至關重要。在此背景下，為推動我國胃癌診療的規範化建設，加強不同區域醫生間的經驗交流，並促進消化道腫瘤治療新理念的推廣，由中國老年學和老年醫學學會精心策劃的消化道腫瘤治療專家論壇，適時推出了“突破·胃來可期”——胃癌靶向治療全程管理治療理念最佳化專案。該專案旨在搭建一個專業的交流平臺，聚焦於胃癌治療領域的前沿進展，讓醫生們能夠分享真實的規範化診療經驗，為患者提供更精準、更有效的治療，共同為提升我國胃癌診療水平、改善患者預後貢獻。
本期“突破*胃來可期”將分享2例HER2陽性晚期患者的全程診療經過，期望為臨床診療實踐提供參考。第一個病例由浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院提供，第二個病例由河南省腫瘤醫院提供。
病例介紹
病例1：浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院
一、基本情況
患者男性，77歲。
病史回顧：2019年10月，患者於當地醫院確診“賁門（胃食管結合部）腺癌”，遂行全胃根治切除術，術後病理提示“中-低分化腺癌，術後分期：pT2N1M0，G3，IIA 期（切緣陽性）。”
臨床診斷：賁門（胃食管結合部）腺癌術後（pT2N1M0，IIA期切緣陽性）
二、治療經過
1.術後（一線）治療（外院）：
治療方案：2019年11月30日-2019年12月23日，患者接受“SOX”方案化療2個週期。後因不良反應停用奧沙利鉑，繼續替吉奧單藥化療3週期。不良反應仍無改善，患者無法耐受，於2020年3月中斷治療，隨後定期隨訪複查。
不良反應：持續骨髓抑制、肝功能異常。
復發轉移：2020年7月，複查胸部 CT 提示：右下肺小結節，轉移考慮。2020年11月，複查提示肺結節較前增大、增多。療效評估：疾病進展（PD）。
2.二線治療（外院）:
治療方案：2020年12月31日和2021年1月5日，外院予以行肺部結節射頻消融治療。2021年1月，複查發現肺轉移瘤進展。2021年3月2日-2021年9月11日，方案改為“阿帕替尼+信迪利單抗”治療。
復發轉移：2021年9月，複查提示肝、肺轉移進展，基因檢測（FISH檢測）提示HER2擴增陽性。療效評估：PD。
無進展生存期（PFS） ：6個月
更新診斷：賁門（胃食管結合部）腺癌（TxNxM1，IV期，HER2陽性），伴肝、肺轉移。
3.三線治療（外院）：
治療方案：2021年10月2日-2021年12月28日，接受“阿帕替尼+信迪利單抗+曲妥珠單抗”治療5週期。
復發轉移：2021年12月，複查再次提示肝、肺轉移較前進展。療效評估：PD。
PFS：3個月
4.四線治療（本院）：
治療方案：患者入組DESTINY-Gastric06研究，（第一階段）2022年2月11日-2022年6月9日，接受“德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）（300mg d1，Q3W）”治療6週期；（第二階段）因不良反應，2022年7月4日-2022年7月22日，德曲妥珠單抗劑量調整為5.4mg/kg，再行2週期治療。
不良反應：（第一階段） 乏力、納差（皆1級）；（第二階段）乏力（ 3級）、納差（1級）
療效評估：2022年3月24日，患者首次複查顯示，靶病灶1（左下肺）由22mm縮小至14mm，靶病灶2（肝）由32mm縮小至15mm，餘肝、肺轉移灶均縮小好轉。療效評估：部分緩解（PR）。2022年5月5日和2022年6月30日，進行第2、3次療效評估，患者肝肺轉移灶部分較前略縮小，部分肺轉移稍增大，療效仍維持PR。
影片1. 基線（四線治療前）影像學
影片2. 四線治療後，首次療效評估的影像學
圖1. 四線治療後，評效持續PR
復發轉移：2022年8月5日，部分肺轉移灶較前增大（肝內病灶尚穩定），評估PD（非靶病灶持續增大，非靶進展），遂予以登記出組。
PFS：6個月。
圖2. 四線治療後，第四次評效PD
5.姑息治療
治療方案1：2022年8月16日至2022年8月22日，患者接受右肺轉移灶放療。2022年12月複查：兩肺多發轉移，較前部分稍增大，肝內病灶尚穩定。綜合放療科會診意見，考慮放射性肺炎風險高，決定暫緩治療。2023年2月複查：兩肺多發轉移灶部分增大，肝內多個新發病灶。
治療方案2：2023年2月9日至2023年4月14日，患者接受“維迪西妥單抗”治療4週期，2023年5月複查：肺內病灶普遍增大，肝內出現新發病灶。
治療方案3：患者拒絕化療，口服“吡咯替尼”靶向治療，後因狀態不佳，未返院。
總生存期（OS）：3年2個月（從2020年7月確診晚期胃癌至2023年9月15日去世）。
病例2：河南省腫瘤醫院
一、基本情況
患者男性，62歲。
病史回顧：2015年5月，患者因胃部不適伴間斷性鈍痛，於當地醫院查胃鏡，病理提示“（胃竇）腺癌”，轉至我院查全身增強CT示“胃小彎側、胃角壁明顯增厚；縱隔、鎖骨上、肝胃間及腹膜後小淋巴結；雙肺散在炎症。”，進一步完善檢測，診斷為胃腺癌（cT4N0M0，HER2陽性，ECOG評分：0分）。2015年5月20日，患者在全麻下行“腹腔鏡輔助下胃竇癌遠端胃根治性切除術”。
術後分期：pT4aN2M0，IIIA期。
輔助化療：2015年7 月1日-2015年11月19日，患者接受“SOX”方案化療7個週期。
復發轉移：2017年10月10日，患者複查提示：肝內出現新發轉移病灶。
更新診斷：胃癌術後肝轉移
二、治療經過
1.一線治療：
治療方案：2017年10月20日至2018年2月26日，採用“曲妥珠單抗+順鉑+5-氟尿嘧啶”治療6週期。2018年3月21日至2020年6月9日，治療方案調整為“曲妥珠單抗”單藥維持治療26週期。
復發轉移：2020年6月，患者複查全身增強CT提示，肝內低密度腫塊較前增大，考慮轉移 ，療效評估：PD。
PFS1：32個月
2.二線治療:
治療方案：2020年6月12日至2020年7月29日，採用“伊立替康+PD-1抑制劑”治療3週期。
復發轉移：2020年8月，患者複查提示，肝內病灶較前增大，療效評估：PD。
PFS2 ：0個月
3.三線治療：
治療方案：2020年8月26日至2021年2月21日，採用“多西他賽”治療8週期。
療效評估：治療期間，患者定期複查，最佳療效評估達：PR。
復發轉移：2021年3月21日，複查提示，肝內出現轉移病灶增大，療效評估：PD。
PFS3 ：6個月
二次活檢：HER2陽性
4.四線治療（本院）：
治療方案：2021年4月6日至2021年10月14日，採用“卡培他濱+奧沙利鉑+PD-1抑制劑+曲妥珠單抗”治療8週期。2021年11月18日至2022年1月12日，治療方案調整為“卡培他濱+PD-1抑制劑+曲妥珠單抗”維持治療3週期。
療效評估：治療期間，患者定期複查，最佳療效評估達：PR。
復發轉移：2022年2月14日，複查提示，肝內轉移病灶增大，療效評估：PD。
PFS4：10個月。
5.姑息治療
治療方案：2022年2月，患者入組DESTINY-Gastric06臨床研究，採用“德曲妥珠單抗”治療。
療效評估：治療期間，患者多次複查CT均提示肝內病灶呈逐漸減小的趨勢，特別是在2022年8月21日複查的影像學影象中（圖4），可見肝內轉移病灶幾近消失。最佳療效評估：PR。治療期間無不良反應，整體耐受良好。
PFS5：18個月。
圖3. 五線治療後，評效持續PR
圖4. 五線治療後，評效持續PR
OS：5年11個月（從2017年10月確診晚期胃癌至2023年9月19日因新冠肺炎去世）。
總結
近年來，抗體藥物偶聯物（ADC）生物工程技術的不斷創新，如提高藥物抗體比例、採用可切割型連線子以及能引發旁觀者效應的毒性載荷等，均進一步增強了新型ADC藥物針對特定靶點腫瘤的治療效果。尤其是在HER2陽性晚期胃癌靶向治療領域的進展頗豐 [2] 。其中德曲妥珠單抗，憑藉其在DESTINY-Gastric01研究[3]中的出色表現——中位OS超過1年，客觀緩解率（ORR）達到51%，證實了其在胃癌後線治療中的療效，並在我國獲得批准，單藥適用於HER2陽性成人胃或胃食管結合部腺癌患者三線治療[4]。隨著德曲妥珠單抗的臨床應用，我們也看到了更多突破性的治療案例。本文所分享的2例HER2陽性晚期胃癌患者的治療經歷，為我們提供了深刻的臨床啟示。
首例患者為77歲男性，經歷了胃癌根治術後，術後病理提示患者雖然處於IIA 期，但分化程度較低（G3）和“切緣陽性”也意味著復發風險的增加。在傳統化療方案不耐受而中斷治療的情況下，患者在術後1年內就迅速出現肺、肝轉移，並檢測出HER2陽性。然而，以曲妥珠單抗為基礎的方案僅取得了短暫的疾病控制（PFS僅 3個月）。當患者在四線治療中加入德曲妥珠單抗後，靶病灶顯著縮小，僅1個月即達到PR，且PFS延長至6個月，同時不良反應透過劑量調整即得到有效控制。儘管最終患者因病情進展而退出臨床研究，但德曲妥珠單抗的PFS相較於傳統抗HER2靶向藥物有所延長，並提高了生活質量，充分展示了新型ADC藥物在胃癌後線治療中的潛力和價值。
第二例患者同樣經歷了多線治療的失敗，肝內轉移灶持續進展，二、三、四線的治療僅取得0+6+10個月的PFS，但在五線治療中，德曲妥珠單抗再次展現了其強大的療效。患者的肝內轉移病灶明顯縮小，幾乎完全消失，整體療效達到PR，且PFS長達18個月，無任何不良反應。這一驚人的療效進一步證實了新型ADC藥物在胃癌治療中的有效性和安全性。該患者的總生存期達到5年11個月，也充分說明了後線治療選擇德曲妥珠單抗能為患者帶來顯著的生存獲益。
綜上所述，HER2陽性胃癌的治療策略已逐漸從傳統化療轉向靶向治療，並進一步邁向ADC藥物的新時代。德曲妥珠單抗在這兩例患者的四、五線治療中展現出的顯著療效和良好的安全性，為晚期胃癌患者提供了新的治療希望，但同時也啟示我們：若能在患者腫瘤負荷相對較低的三線治療階段即引入德曲妥珠單抗，或許有可能實現更佳的治療效果與更長的生存期。另一方面，對於晚期胃癌，尤其是經過多線治療後的患者，治療選擇極為有限。在絕境之下，這兩例患者均入組了臨床研究，不僅為患者提供了前沿的治療機會，也為臨床醫生提供了寶貴的科研資料。因此在未來，我們應繼續加強臨床研究，推動胃癌治療領域的不斷進步。
科室介紹
浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院腫瘤內科
浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院腫瘤內科是浙江省最早成立的腫瘤內科，現已發展成為綜合實力雄厚、全國知名的腫瘤診治中心。腫瘤內科人才層次結構合理，是浙江省重要的腫瘤內科人才培養基地。腫瘤內科透過與美國妙佑醫療國際（Mayo Clinic）進行多層次、全方位的合作，為腫瘤患者提供國際權威的醫療諮詢。作為國內最早開展腫瘤射頻消融治療的單位之一，尤其對於肺部、肝臟近膈頂部等特殊疑難部位腫瘤的射頻治療積累了豐富的經驗。科室累計承擔了400餘項國際和國內多中心藥物臨床研究，為腫瘤患者提供更專業的醫療照護和更多元的治療選擇。
河南省腫瘤醫院腫瘤內科
河南省腫瘤醫院腫瘤內科是集醫療、教學、科研為一體的河南省臨床醫學重點學科、醫院的腫瘤學也是國家臨床重點專科，鄭州大學醫學院內科學及腫瘤學專業的碩士和博士授予點、國家藥物臨床試驗機構（GCP）的腫瘤內科，現有10個病區，設有呼吸內科、消化內科、淋巴綜合內科和綜合內科等4個亞專科，是國內規模較大、綜合實力較強的腫瘤專科。2019年被國家衛健委醫政醫管局和健康報社評選為“改善醫療服務示範科室”。
科室特色是開展惡性腫瘤的規範化和個體化治療，包括全身化學藥物治療（術前新輔助化療、術後輔助化療）、靶向藥物治療、內分泌治療、免疫治療等綜合治療惡性腫瘤。是河南省首家完成專業細化的腫瘤專科，方便了患者就醫，培養了一批有良好臨床技能和科研能力的專業人才。
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參考文獻：
[1]鄭榮壽, 張思維, 孫可欣, 等. 2016年中國惡性腫瘤流行情況分析［J］. 中華腫瘤雜誌, 2023, 45(3): 212-220.
[2]康殷楠,陳順,解有成,等.抗體藥物偶聯物在HER2陽性晚期胃癌中的應用進展和展望[J].中國雜誌,2023,33(08):790-800.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.08.008.
[3]Yamaguchi K, Bang Y J, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Final overall survival (OS) results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY-Gastric01)[J]. 2022.
[4]2024年08月13日藥品批准證明檔案送達資訊. Retrieved Aug 13， 2024, from https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240813153948107.
答案：C正確。
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