*僅供醫學專業人士閱讀參考
D+T克服獲得性BRAF突變的病例速遞！
肺癌的全球發病率和死亡率逐年上升[1]，每年大約有150萬人死於肺癌[2-4]。常規的放化療毒副反應較大，療效卻不盡如人意。近年來隨著“精準醫療”的興起，靶向藥物逐漸成為肺癌的主要治療手段之一。其中，EGFR基因是最具代表性的分子靶標，突變率約為17%，主要發生於外顯子19、21上，其中21外顯子L858R突變佔了40%-45%，高發於亞裔、女性、非吸菸、腺癌人群，對EGFR-TKIs有效，是EGFR的經典突變[5-6]。而BRAF突變率較低，大致為1%-3%，最常見的突變位點為BRAF V600E，由於突變率較低，BRAF突變患者的臨床病理特徵尚不明確，一般認為高發於女性、非吸菸、腺癌人群[7-9]，這點與EGFR突變的病理特徵略有雷同。BRAF突變對達拉非尼+曲美替尼（D+T）聯合治療有效，近年來該組合也成為了臨床的標準治療方案。
既往研究認為BRAF及EGFR突變是“互斥”的，近年來很多文獻報道，BRAF突變和EGFR突變可共存。研究表明在（NSCLC）患者中，BRAF突變也是EGFR-TKI的耐藥機制之一，BRAF突變可引起下游訊號通路的持續啟用，促進腫瘤細胞無限增殖從而引起EGFR-TKI耐藥[10]。臨床對於這類EGFR與BRAF共突變的患者，究竟該如何選擇治療方案？且看我們下文內容分享。
本期“少靶實戰薈”將分享一例晚期肺腺癌患者使用吉非替尼43個月後耐藥，改用奧希替尼聯合D+T治療再獲14個月無進展生存期（PFS）的診療經過，該患者已累計生存超57個月，接近5年，並且獲益還在持續中，可謂是晚期肺癌步入慢性病行列的“見證人”。該病例由東莞市人民醫院劉克軍醫師提供，同時邀請東莞市人民醫院賈筠教授進行點評。
病例簡介
➤基本情況
基本資訊：女，69歲
初診時間：2018年7月10日
初診主訴：反覆腹痛、腹脹1年
現病史：患者腹脹不適，餐後明顯，伴有呃逆、反酸，每次持續0.5-1小時不等，並有大便習慣改變，便稀，2-3次/日，便後上述症狀可緩解
既往史：平素體健
➤入院檢查
體格檢查：神清，雙肺呼吸運動對稱，呼吸運動及頻率正常，雙肺叩診清音，聽診雙肺呼吸音清，雙肺未及明顯乾溼囉音，心前區無隆起，搏動範圍正常，心前區未及震顫和心包摩擦感，心相對濁音界正常，心律齊，各瓣膜聽診區未及病理性雜音，雙下肢無浮腫
血液檢查（陽性指標）：尿酸（UA）473.7umol/L ↑，葡萄糖（GLU）10.0mmol/L ↑、D-D二聚體定量（D-Dimer） 0.79ug/mL ↑
腫瘤標誌物：癌胚抗原（CEA）11.29ng/mL ↑
胸部CT：1. 右肺上葉前段結節，考慮惡性腫瘤性病變，周圍型肺癌可能 2. 雙肺多發轉移瘤，右側鎖骨上窩、縱隔多發淋巴結轉移，雙側腋窩、肺門多發小淋巴結，考慮肺癌可能性大 3. 雙側放射冠區缺血灶可能，必要時MR檢查
圖1. 2018年7月18日胸部CT
2018年7月23日，CT引導下肺穿刺活檢病理：浸潤性腺癌
2018年7月27日，基因檢測（ARMS）：21號外顯子發現L858R錯義突變
圖2. 2018年7月23日肺穿刺活檢病理
臨床診斷：右肺上葉腺癌伴雙肺、縱隔及鎖骨上淋巴結轉移（cT4N3M1a Ⅳ期 EGFR L858R突變）
治療經過
■1.一線吉非替尼靶向治療，PFS 43個月
2018年7月30日-2022年2月，患者開始行“吉非替尼”靶向治療，過程順利。2021年12月13日，複查胸部CT提示：雙側鎖骨上區、縱隔、右肺門多發淋巴結，部分較前增大。患者於2021年12月13日、2022年1月17日開始加用貝伐珠單抗治療。2022年2月24日，CT檢查再次提示：右肺上葉前段結節灶、右肺中葉外側段結節較前增大，雙側鎖骨上區、縱隔、右肺門多發淋巴結，部分腫大、肝臟多發類圓形低密度灶，部分需待排囊性轉移可能。2022年3月1日，CT引導下肺穿刺活檢病理提示：浸潤性癌。基因檢測發現除了原本的EGFR L858R突變外，還新增了BRAF V600E突變。因疾病進展（PD），第一階段治療結束，PFS達43個月。
圖3. 2022年2月24日胸部CT
圖4. 2022年3月1日下肺穿刺活檢病理
■2.二線雙靶D+T聯合奧希替尼治療，三靶齊下再獲PFS＞14個月
2022年3月14日，患者開始行達拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）+奧希替尼（80mg qd）治療。2022年4月18日，胸部+上腹部CT檢查（部分結果）示：1.右肺上葉前段結節灶，較前縮小。2.雙側鎖骨上區、縱隔、右肺門多發淋巴結，部分腫大，部分較前減小。3. 肝臟多發類圓形低密度灶，部分較前縮小。療效評價為部分緩解（PR），患者繼續服藥，末次隨訪時間為2023年5月15日，胸部CT提示：右肺上葉前段結節大小較前大致相仿，患者持續PR，患者第二階段PFS＞14個月，從肺癌確診至今的生存時間已超過57個月。
圖5. 2022年4月18日胸部CT
圖6. 2023年5月15日胸部CT
專家點評
■賈筠教授：本病例驗證了EGFR繼發BRAF突變，使用三靶聯合治療策略的安全性和有效性
這個病例僅以腹痛、腹瀉為首發症狀就診，極易誤診為消化系統疾病。肺癌早期表現複雜多變，部分病例常無明顯的呼吸道症狀，不易明確診斷。文獻報道肺癌較多的肺外症狀主要是神經精神疾病、心血管疾病、運動系統疾病、皮膚病、糖尿病、喉癌及淋巴結結核等[11]，報道以消化系統症狀為首發症狀的肺癌的文獻相對較少。腹部的神經分佈有脊神經和內臟神經，它們之間有感應性的聯絡，當位於胸5-胸6椎體旁的腫塊刺激或壓迫脊神經後根時，即可產生劇烈的腹痛[12]。因此對於臨床以腹痛為主要表現的病例，在除外腹部臟器的器質性和功能性病變後，應高度警惕肺部及縱膈的病變，重視以各種肺外症狀為首要表現的肺癌[13]。
這位患者最終確診為EGFR L858R突變的晚期肺腺癌，一線使用吉非替尼治療了43個月後疾病進展，再次進行基因檢測，明確耐藥機制為繼發BRAF V600E突變。對於BRAF V600突變，多個臨床試驗已經驗證了D+T治療的優異療效，與達拉非尼單藥相比，D+T治療BRAF V600突變NSCLC患者具有更高的客觀緩解率（ORR）和更長的PFS、總生存期（OS），無論是一線治療還是後線治療都具有良好的抗腫瘤效果。目前，D+T已在中國獲批3個適應證，分別用於BRAF V600突變轉移性NSCLC治療、BRAF V600突變黑色素瘤術後輔助治療和不可切除或轉移性黑色素瘤治療，D+T也被許多國內外權威指南推薦作為BRAF V600突變NSCLC患者的首選治療。
近年來，有研究提出，合理應用藥物聯用方案，可有效改善患者耐藥問題，提升腫瘤控制效果，降低腫瘤標誌物水平，有助於改善患者預後，但是具體效果尚有待明確[14]。今年4月重磅釋出的《中國晚期非小細胞肺癌BRAF突變診療專家共識（2023版）》[15]，填補了少見突變NSCLC規範化診療的空白，在該《共識》中，對於EGFR-TKI治療後伴BRAF V600突變繼發耐藥的晚期NSCLC患者，I級推薦使用BRAF抑制劑聯合MEK抑制劑雙靶為基礎的治療（如D+T聯合EGFR-TKI），並列舉了幾個相關的病例，皆能從其推薦方案中獲益。
本案例中的這位患者在一線吉非替尼耐藥進展後，就改用了奧希替尼聯合D+T治療，又取得14個月PFS，療效評價持續PR，並且沒有發生任何不良反應，再次佐證了這個三靶聯合治療策略的安全性和有效性，可為我們臨床聯合用藥提供依據。
點評專家簡介
賈筠 教授
南方醫科大學第十附屬醫院（東莞市人民醫院）腫瘤內科主任醫師
東莞市腫瘤臨床醫學研究所副所長
國家藥物臨床試驗（GCP）腫瘤內科專業負責人
南方醫科大學兼職教授、博士後聯合培養專家
嶺南名醫、南粵好醫生、東莞市公立醫院領軍人才、一類名醫
世界中醫藥學會聯合會癌症姑息治療研究專業委員會第一屆理事會常務理事
亞太醫學生物免疫學會腫瘤專業委員會委員
中國研究型醫院學會腫瘤學專業委員會常務委員
廣東省抗癌協會常務理事
廣州市抗癌協會常務理事
廣東省健康管理協會腫瘤防治專業委員會副主任委員
廣東省抗癌協會癌症康復與姑息治療專業委員會副主任委員
廣東省醫師協會腫瘤內科分會副主任委員
廣東省臨床醫學學會腫瘤學專業委員會副主任委員
廣東省醫學教育協會腫瘤防治專業委員會副主任委員
廣東省藥學會腫瘤精準診療專家委員會副主任委員
廣東省醫學會腫瘤學、腫瘤內科專業委員會常務委員
廣東省抗癌協會化療、靶向治療專業委員會常務委員
廣東省醫師協會腫瘤MDT工作委員會常委委員
東莞市抗癌協會理事長
東莞市醫學會腫瘤學專業委員會主任委員
病例提供專家簡介
劉克軍 教授
南方醫科大學第十附屬醫院（東莞市人民醫院）腫瘤內科副主任醫師 碩士研究生導師
廣東省醫學會腫瘤內科學分會青年委員會副主任委員
廣東省臨床醫學學會肺癌精準治療及臨床研究專業委員會常務委員
廣東省精準醫學應用學會腫瘤綜合治療分會常務委員
廣東省精準醫學應用學會胃腸腫瘤分會中西結合專業委員會委員
廣東省基層醫藥學會中西醫結合腫瘤專業委員會委員
廣州抗癌協會腫瘤支援與康復治療專業委員會委員
廣州抗癌協會腫瘤復發與轉移專業委員會委員
廣東省臨床醫學學會腫瘤學專業委員會委員
廣州抗癌協會腫瘤遺傳學專業委員會委員
廣東省中西醫結合學會腫瘤免疫專委會青年委員
東莞市醫學會腫瘤學分會青年委員兼秘書
東莞市抗癌協會副秘書長
東莞市康復醫學會理事
以第一作者和通訊作者在國際上發表SCI學術論文10餘篇
BMC Medicine、Experimental Hematology & Oncology等雜誌審稿人
獲市科技進步獎1項、實用新型專利2項、國家級專著3部
參考文獻：
[1]Siegel RL,Miller KD,Jemal A. Cancer statistics,2016[J].CA Cancer J Clin,2016,66( 1) : 7-30
[2]錢桂生. 肺癌不同病理型別發病率的變化情況及其原因[J/ CD].中華肺部疾病雜誌(電子版) , 2011, 4( 1) : 1-5.
[3] Jemal A,Bray F,Center MM,et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin,2011,61( 2) : 69-90.
[4] Ferlay J,Shin HR,Bray F,et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J]. Int J Cancer,2010,127 ( 12) : 2893-2917.
[5] Zhang Y,Sheng J,Kang S,et al. Patients with exon 19 deletion were associated with longer progression - free survival compared to those with L858R mutation after first-line EGFR-TKIs for advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis[J]. PLoS One,2014, 9( 9) : e107161.
[6]Toknmo M,Toyooka S,Kiura K,et al. The relationship between epidermal growth factor receptor mutations and clinicopatholngic features in non-small cell lung cancers.Clin Cancer Res. 2005,11(3):1167-1173
[7]Brustugun OT,Khattak AM,Trmborg AK,et al. BRAF-mutations in non-small cell lung cancer [J]. Lung Cancer,2014,84 ( 1) : 36-38.
[8]Marchetti A,Felicioni L,Malatesta S,et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer harboring BRAF mutations[J]. J Clin Oncol,2011,29( 26) : 3574-3579.
[9]Ding X, Zhang Z, Jiang T, et al. Clinicopathologic characteristics and outcomes of Chinese patients with non-smallcell lung cancer and BRAF mutation [J]. Cancer Med,2017,6 ( 3) : 555-562.
[10]Huang LH,Fu LW. Mechanisms of resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B,2015,5 ( 5) : 390-401.
[11]Suda T‚Hiroshige K‚Ohta T‚et a∙l T he contribution of residual renal function to overall nutritional status in chronic hemodialysis patients [J] ∙Nephrol Dial T ransplant‚2000‚15 (3):396-401∙
[12]孫穎,鞠群,劉芳.以腹痛為主的縱膈型肺癌一例[J].中華消化雜誌,2003(05):49.
[13]王友春,陳宏偉.以消化系統表現為首發的肺癌11例誤診分析[J].中國現代藥物應用,2009,3(07): 139-140.
[14]李鋒,薛華,王小衛,等.miR-145-5p透過靶向 PAK4 促進非小細胞肺癌對吉非替尼的敏感性[J]. 中國老年學雜誌, 2022,42(17):4257-4263.
[15]中國抗癌協會肺癌專業委員會. 中國晚期非小細胞肺癌BRAF突變診療專家共識[J]. 中華腫瘤雜誌, 2023, 45(4):279-290.
MCC碼TML0016177-44217；
素材生效日2024.01.12；素材失效日2025.01.11
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
