重性抑鬱症(MDD)的一個重要特徵是，患者之間的症狀可能會有很大差異。此外，治療成功與否與患者有關，20-25%的重性抑鬱症患者有發展為慢性抑鬱症的風險。
因此，最近的研究試圖找到可指導治療決策並幫助我們預測治療結果的生物標誌物。研究人員希望，透過針對患者，特別是高危患者量身定製治療方案，可以提高緩解率。
眾所周知，慢性抑鬱症與一系列特定症狀有關，包括:
症狀持續時間更長，嚴重程度加重，發病年齡早； 神經質水平較高，外向性和盡責性較低； 各種炎症標誌物，低水平的維生素D，代謝綜合徵和較低的皮質醇喚醒反應。
然而，先前試圖預測個體治療反應的研究並不是很成功。因此，Habets等人(2023)使用多組學資料(脂質代謝組學、蛋白質組學、轉錄組學和遺傳學)、人口統計學、生理和臨床資料，結合非線性預測方法，來捕捉MDD複雜的病理生理。作者建立了不同的預測模型，並評估了每種模型對兩年後重性抑鬱症緩解的預測效果。
方法
804名來自荷蘭抑鬱與焦慮研究(NESDA)的參與者被納入研究。所有參與者在入組6個月前透過綜合國際診斷訪談(CIDI)進行抑鬱或心境惡劣診斷，並在2年隨訪時再次使用相同的工具進行評估。
除了抑鬱症狀嚴重程度等常規臨床資料外，還收集了蛋白質組學(n=611)、脂質代謝組學(n=790)、轉錄組學(n=669)和遺傳資料(n=701)。對於每組資料，使用交叉驗證的非線性技術(稱為XGBoost)單獨訓練一個預測模型。這意味著該模型在資料的子集上反覆訓練，並對遺漏的資料進行評估，以檢測該模型對未見資料的泛化能力。然後，使用臨床資料和每個組學資料集的組合以及所有資料集的組合來訓練其他模型。
在單獨的測試集(佔總樣本的20%)中，透過受試者工作特徵曲線下面積(AUROC)評估預測模型的效能。AUROC是衡量執行預測的程度，其中0.5相當於猜測，1表示強預測(即高靈敏度和特異性)。
為了測試每個變數在預測能力方面的重要性，對蛋白質組學以及臨床資料模型進行了SHAP分析。最後，四名臨床精神病學家被要求根據10或17個臨床變數預測200名患者緩解的可能性。
結果
1、所有模型的準確率都高於隨機水平。然而，僅基於多基因風險評分(PRS)的模型(一種用於計算具有某種結果的遺傳風險的技術)偏向於假陰性分類。這意味著該模型傾向於錯誤地將處於緩解期的個體歸類為抑鬱症患者。用蛋白質組學資料訓練的模型AUROC最高，為0.67。
2、其次是基於10個臨床變數的最佳模型(AUROC = 0.63)。這些指標包括年齡、性別、受教育年限、抑鬱症狀嚴重程度(透過抑鬱症狀自我報告量IDS-SR以連續和分類的方式測量)和五個人格維度。
3、基於63個臨床變數的模型並沒有比基於10個變數的模型表現得更好。
組學與臨床資料的結合
當將臨床資訊新增到組學資料集時，這些模型的表現都優於僅包含組學資料的單個模型。結合臨床和蛋白質組學資料的AUROC最高，為0.78。這也是與單個數據集相比，發現效能差異顯著的唯一資料集組合(p<0.05)。有趣的是，所有模式加在一起的AUROC僅為0.70。
當使用線性預測模型時，僅基於蛋白質組學資料的模型預測效能較差。此外，將蛋白質組學資料新增到臨床資料中並沒有提高預測效能。
變數重要性分析
在兩種模型(單獨蛋白質組學和蛋白質組學+臨床資料)中，纖維蛋白原顯示出最高的可變重要性。從臨床資料來看，在單獨臨床資料和蛋白質組學+臨床資料的模型中，基線時的症狀嚴重程度被認為是最重要的。
蛋白質-蛋白質相互作用網路和途徑富集分析也分別計算了蛋白質組學變數，這些變數被認為對兩種模型的預測都很重要。發現了參與炎症反應和脂質代謝的網路。這些網路表明，與訊號傳導、趨化因子訊號傳導、膽固醇酯化和膽固醇逆向轉運相關的途徑，對預測緩解結果最重要。
臨床醫生對緩解的預測
為了進行比較，臨床醫生被要求根據臨床資料預測200名患者的緩解狀態。臨床醫生的評分顯示，平均準確率較低，為0.51。有趣的是，提供更多的臨床變數資訊只略微提高了預測的準確性(0.55)。
使用相同臨床資料訓練的兩種預測模型都優於人類評分者(AUROC分別為0.63和0.65)。
結論
這項研究表明，在臨床資料中新增蛋白質組學資料可以提高兩年後抑鬱症緩解模型預測的準確性。這表明有可能找到與該疾病相關的生物標誌物。
作者的結論是：基線時症狀嚴重程度、個性特徵以及免疫和脂質代謝相關蛋白的綜合特徵，可以預測2年內重性抑鬱症的緩解。
對於研究人員來說，最好的組學資料集是蛋白質組學。大多數情況下，使用轉錄組學或基因組學資料，因為它們很容易測量，並且相對具有成本效益。相比之下，蛋白質組測量並不常見。在免疫精神病學研究中，通常只測量少數免疫標誌物的蛋白質濃度（例如白細胞介素（IL）1 alpha、IL-6、腫瘤壞死因子alpha或C-反應蛋白）。
對於臨床醫生來說，這項研究表明生物標誌物資料是有價值的。當蛋白質組學被新增到臨床資料中時，預測的準確性會大大提高。儘管71%的平均準確率對於臨床應用來說仍然太低，但這個模型的表現仍然優於臨床醫生自己的預測。
這項研究可以被視為一個起點，強調哪些資料型別對機器學習模型最有幫助，並在臨床試驗中進行測試，從而幫助臨床醫生更好預測治療反應。
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參考文獻
Habets PC,et al. Multimodal Data Integration Advances Longitudinal Prediction of the Naturalistic Course of Depression and Reveals a Multimodal Signature of Remission During 2-Year Follow-up. Biol Psychiatry. 2023 Dec 15;94(12):948-958.
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