*僅供醫學專業人士閱讀參考
吡咯替尼顯著延長PFS並改善OS
整理 | 蒲玥
2024年12月10日至13日，第47屆聖安東尼奧研討會（SABCS）在美國聖安東尼奧盛大召開，為全球乳腺癌領域的專家學者以及從業人員帶來乳腺癌領域最新的臨床研究進展和學術成果。
其中，由中國醫學科學院醫院徐兵河院士牽頭的一項關於“吡咯替尼或安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽用於未經系統治療的HER2陽性轉移性乳腺癌（mBC）：III期PHILA研究”入選General Session（摘要號：GS1-03），在主會場進行了精彩彙報。本文針對該研究進行解讀與分享，以饗讀者。
圖1. 研究截圖
PHILA III期研究最終分析揭示治療新標準
HER2在大約15%-20%的乳腺癌中過表達[1]，具有侵襲性強、早期易復發或轉移、晚期階段進展迅速的特徵，這類患者的預後更差。近年針對HER2過表達的乳腺癌開發出了多款抗HER2治療藥物，包括單克隆抗體（如曲妥珠單抗）、酪氨酸激酶抑制劑（如拉帕替尼、圖卡替尼）和抗體偶聯藥物（如T-DM1、T-DXd）等。臨床證據表明，具有互補機制的雙重抗HER2療法比單一藥物治療能夠更有效地阻斷HER2訊號傳導[2]。
PHILA研究是一項隨機、雙盲、多中心的III期臨床試驗，研究納入了590名既往未經系統治療的HER2陽性mBC患者，並以1：1的比例隨機分配接受口服吡咯替尼（400mg/day）或安慰劑，同時聯合靜脈注射曲妥珠單抗（第一個週期8mg/kg，後續週期6mg/kg）和多西他賽（75 mg/m²，21天一個週期的第1天）。主要終點是研究者評估的無進展生存期（PFS）。
此前，III期PHILA試驗的中期分析表明，與安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽（HT組）相比，吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽（PyroHT組）在未經治療的HER2陽性mBC患者中，顯著改善了PFS。然而，當時總生存期（OS）資料尚未成熟。更新結果顯示，與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽相比，吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽提供了顯著的PFS獲益，並且轉化為潛在的OS獲益。
圖2. 研究設計
吡咯替尼顯著延長PFS並改善OS
2019年5月6日至2022年1月17日，全國40家中心共入組590例患者。中位隨訪時間為15.5個月。研究結果顯示，PyroHT組相較於HT組的PFS改善效果持續顯著：22.1個月（95% CI 19.3-27.8）vs 10.5個月（95% CI 9.5-12.4），HR 0.44（95% CI 0.36-0.53），單側P<0.0001，達到預先指定的統計學顯著性標準。
圖3. 研究者評估的PFS
亞組分析顯示，PyroHT組在關鍵亞組中均有PFS獲益趨勢。與HT組相比，無論既往是否接受過（新）輔助曲妥珠單抗治療，PyroHT組的PFS獲益均更顯著（HR=0.26，95%CI：0.14-0.46；HR=0.46，95%CI：0.37-0.57）。此外，無論輔助治療後的無治療間隔（TFI）時長，PyroHT組的PFS獲益均更顯著：12≤TFI<24個月（HR=0.21，95%CI：0.11-0.43），TFI≥24個月（HR=0.53，95%CI：0.37-0.75）。
圖4. 亞組分析-森林圖
圖5. 亞組分析-（新）輔助階段曲妥珠單抗經治
圖6. 亞組分析-輔助治療後無治療間期
PyroHT組有59例患者（19.9%）死亡，HT組有87例患者（29.7%）死亡。與HT組相比，PyroHT組的OS顯示出獲益優勢（HR=0.64，95%CI：0.46-0.89；單側p=0.0038）。PyroHT組和HT組的1年、2年、3年和4年OS率分別為96.6% vs 94.5%、88.7% vs 84.1%、80.9% vs 72.4%和74.5% vs 64.3%。
圖7. OS結果
安全性方面，與中期分析結果一致，未觀察到新的安全性訊號。PyroHT組和HT組≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率分別為90.9% vs 77.5%。3級腹瀉發生率分別為47.8% vs 4.4%，未發生4-5級腹瀉事件。
圖8. 安全性結果
圖9. 最常見的TRAEs
強化PyroHT方案在HER2陽性晚期一線乳腺癌的標準治療地位
此前在2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上公佈的CLEOPATRA研究結果顯示，經中位隨訪99個月，帕妥珠單抗的獲益持續存在。最終，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗雙靶組的中位OS達到驚人的57.1個月，對照組為40.8個月（HR=0.69，95%CI 0.58~0.82）。8年OS帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗雙靶組可以達到37%，對照組僅為23%。至此，雙靶治療地位正式確立，成為HER2+晚期乳腺癌患者的一線標準治療方案。
而PHILA研究結果則證實了吡咯替尼這款小分子、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑（靶向EGFR、HER2和HER4）的加入，大小分子聯合雙靶治療方案同樣可以為HER2陽性晚期一線乳腺癌患者帶來獲益。基於此，近期釋出的中國晚期乳腺癌規範診療指南（2024版）中，一線治療優先推薦將吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽的大小分子聯合方案證據級別由IB調整為IA[3]。
本次更新的延長隨訪期結果表明，PyroHT方案不僅提供了更長的PFS，轉化為潛在的OS獲益，且安全性在延長治療期間仍然可控。此次更新結果是目前HER2陽性晚期乳腺癌一線治療公佈的最長PFS，進一步強化了PyroHT方案在HER2陽性晚期一線乳腺癌的標準治療地位，有望顯著改善HER2陽性乳腺癌患者的不良臨床結局並且重塑乳腺癌的診療格局。但是截至目前，PHILA研究隨訪時間僅30多個月，後續隨訪過程中OS曲線是否有更大差異，值得持續關注。
精彩資訊等你來
參考文獻：
[1]Ross JS, Slodkowska EA, Symmans WF, et al. Oncologist 2009;14:320-68.
[2]Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-92.
[3]中華腫瘤雜誌. 2024;46(12):1-28.
責任編輯：Sheep
*醫學界力求其發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
