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溶解需警惕！
撰文丨蘇旭晗
腫瘤溶解綜合徵（Tumor Lysis Syndrome, TLS）是一種與抗癌治療相關的腫瘤急症，表現為大量腫瘤細胞裂解或快速分裂的腫瘤細胞自發性死亡，導致鉀、磷和尿酸等細胞內容物被迅速釋放到血液中，從而引起電解質紊亂，甚至出現急性腎衰竭、心律失常、心力衰竭、發作等嚴重併發症，死亡率約為29%-79%[1]。
什麼是腫瘤溶解綜合徵
TLS是一種腫瘤急症，亟待識別，如果及早治療，可以預防併發症，從而改善預後。2004年建立的Cairo-Bishop分類系統明確了TLS的實驗室標準（治療開始前3天內或治療開始後7天內，出現以下代謝指標異常≥2種）和臨床標準，被腫瘤學界廣泛接受和應用。如表1。
表1
大開眼界，整理中的TLS
TLS常見於血液系統惡性腫瘤，由於實體瘤的倍增時間相對較長，生長速度較慢，並且治療上比血液系統惡性腫瘤需要更長的時間，因此在實體瘤中很少觀察到TLS。然而，近年來靶向治療、免疫治療、放療、化療等治療手段的進步，不僅增強了抗腫瘤療效，也增加了對細胞毒性藥物敏感的高負荷實體瘤發生TLS的風險[2]。
Alqurashi等人[3]對自發性/抗癌治療後實體瘤患者發生TLS的124項病例報告進行了系統評價，報告了該類患者的臨床表現、治療方案和臨床結局。
報告顯示，最常發生TLS的腫瘤分別有肝細胞癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌。TLS在24%（n=32）的病例中自發發生，其餘76%（n=100）由治療誘導，而誘發TLS最常見的抗癌治療分別是化療（48%，n=64）、靶向治療（8%，n=11）和放療（7%，n=9）。
最常報告的臨床表現是胃腸道、泌尿生殖系統和中樞神經系統症狀，分別佔33%、33%和26%。報告最多的實驗室異常是為高尿酸血癥（95%，n=125），其次是肌酐升高（85%，n=112）和高磷血癥（83%，n=110）。
透過典型病例認識TLS
▌一例小細胞肺癌的自發性TLS[4]：
抗腫瘤治療是導致TLS發生的主要因素，也有無任何誘因而發生TLS者，稱之為自發性TLS（STLS），在實體瘤中罕見，且死亡率極高。
有病例報告稱，一名59歲的男性患者，因全身乏力、呼吸困難、少尿就陣於急診科，查血壓70/40 mmHg，心率122次/分，體溫36.4°C，外周血氧飽和度88%。此外，實驗室檢查顯示：鉀 6.0 mmol/dL，磷 5.2 mg/dL，鈣 10.2 mg/dL，丙氨酸氨基轉移酶672 U/L，乳酸脫氫酶2954 U/L，肌酐2.15 mg/dL，尿酸20 mg/dL。
一週前的胸部CT顯示心臟附近有11 cm × 9 cm × 8 cm的實性腫塊，周圍有肺不張、縱隔淋巴結病和多發性肝轉移，並在3天前進行了支氣管鏡活檢。
圖1.患者1周前胸部CT的掃描結果
診斷為STLS。入住重症監護室，予靜脈補液200 mL/h，胰島素+鉀結合劑降鉀，別嘌醇降尿酸，美羅培南2g/d抗感染（不能排除膿毒性休克的可能），聯合血液透析治療。不幸的是，患者於入住重症監護室的第3天去世。
▌一例抗腫瘤治療誘導的肝細胞癌TLS[5]：
肝細胞癌（HCC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，靶向治療已成為晚期患者的一種很有前景的治療選擇。侖伐替尼是一種多激酶抑制劑，已被批准用於治療晚期肝細胞癌。
一名48歲的HCC男性（BCLC III 期，LR-TIV）因噁心、嘔吐、腹痛、腹脹和尿量減少 1周到急診科就診。患者既往酗酒史20年，肝硬化病史4年，丙型肝炎病毒感染史數年，1年前接受抗病毒治療並獲得持續病毒學應答（SVR）。
患者於7天前被確診為HCC後開始以8 mg/d的劑量口服侖伐替尼（體重58公斤）。體格檢查見患者面色蒼白、黃疸和足部水腫，伴有肝腫大（肝跨度-18 cm），腹部檢查時移動性濁音（+）。生命體徵均在正常範圍內。
為排除自發性細菌性腹膜炎併發HCC的可能，行診斷性腹腔穿刺術。而腹水分析結果與自發性細菌性腹膜炎不符（白細胞總數-200/mL，中性粒細胞佔20%，血清腹水白蛋白梯度-2.0，腹水蛋白2.1g/dL）。
進一步檢查結果顯示，該患者屬於急性腎損傷II期（ICA-AKI標準）。考慮為肝腎綜合徵，予靜脈補液、糾正電解質紊亂，靜點特利加壓素+白蛋白。但患者病情繼續惡化，出現手部搐搦、不安和出汗，心電圖提示QT間期延長，T波升高，心肌酶和超聲心動圖均在正常範圍內。腎臟指標也出現惡化，檢驗結果提示低鈣血癥，伴有高鉀血癥和高磷血癥。
由於潛在的急性腎損傷可能，無法進行三期腹部CT。多普勒超聲檢查排除了靜脈血栓形成或擴充套件的證據。血糖水平正常和血氣分析正常可排除糖尿病酮症酸中毒。根據病史和對急性病毒性肝炎和其他感染的進一步檢查，排除了慢加急性肝衰竭的可能性。
結合檢驗結果，根據Cairo-Bishop的標準（開始口服侖伐替尼7天內，尿酸≥476 μmol/L、鉀≥6.0 mmol/L，磷≥1.45 mmol/L），患者被診斷為TLS。隨後停用侖伐替尼，予靜脈補液、非布司他降尿酸和其他支援措施，最終患者好轉出院。出院後接受姑息性治療。遺憾的是，患者於7個月後死亡。
總結經驗，歸納診治策略
初始患者治療應包括詳細的病史採集和體格檢查，注意任何疑似潛在癌症診斷的症狀（如果就診時未知），包括體重減輕、發熱、瘀傷、出血或淋巴結腫大。基本檢查應包括基本生化、鈣、磷、尿酸、乳酸、尿液分析和心電圖。如果發現實驗室TLS，應諮詢腫瘤學和腎病學專家，以協助處理。
表2 TLS可能的臨床表現
對於臨床TLS風險不可忽略的患者，應密切監測其尿量和出入量，並考慮安排與患者主訴症狀相關的其他診斷性檢查。高危患者還應接受重症監護，持續心臟監測，並在治療開始後每4-6小時測量一次電解質、肌酐和尿酸。中等風險人群應每8至12小時接受一次實驗室監測，低風險人群應每天接受實驗室監測。
TLS的詳細管理建議如下表3[6-7]：
表3
注意：
拉布立酶可在數小時內降低血清尿酸水平，通常耐受性良好。然而，它禁用於 G6PD缺乏症（蠶豆病）患者以及孕婦、哺乳期婦女。
此外，以前建議鹼化尿液以促進尿酸排洩。現在不再推薦使用，因為沒有研究顯示其益處，並且鹼化可能會增加腎臟中磷酸鈣晶體的沉澱。如果鹼化尿液，當發生高磷血癥時應停藥。
參考資料：
[1]Klemencic,Sarah,and Jack Perkins.“Diagnosis and Management of Oncologic Emergencies.”The western journal of emergency medicine vol.20,2(2019):316-322.
[2]Papapanou,Michail et al.“Spontaneous tumor lysis syndrome in patients with solid tumors:a scoping review of the literature.”Medical oncology(Northwood,London,England)vol.40,8 233.11 Jul.2023
[3]Alqurashi,Riyadh M et al.“Tumor Lysis Syndrome in Patients With Solid Tumors:A Systematic Review of Reported Cases.”Cureus vol.14,10 e30652.25 Oct.2022
[4]Alan AM,Alan O.A case of spontaneous tumor lysis syndrome in extensive-stage small-cell lung cancer:A rare oncologic emergency.Turk J Emerg Med.2020 Jul 18;20(3):142-145.
[5]Goyal,Manjeet Kumar et al.“Lenvatinib-Induced Tumor Lysis Syndrome in Advanced Hepatocellular Carcinoma.”ACG case reports journal vol.10,9 e01139.5 Sep.2023
[6]Greguska,Chloe MPAP,PA-C.Managing tumor lysis syndrome.Journal of the American Academy of Physician Assistants 34(1):p 10-13,January 2021.
[7]Howard SC,Jones DP,Pui CH.The tumor lysis syndrome.N Engl J Med.2011 May 12;364(19):1844-54.doi:10.1056/NEJMra0904569.Erratum in:N Engl J Med.2018 Sep 13;379(11):1094.
稽核專家：徐蔚然教授
責任編輯：Sheep
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