免疫細胞療法首次用於治療，未來可能會改變大多數侵襲性和晚期腫瘤的治療方式。點選文末“醫學前沿”專欄合集，瞭解更多內容。
撰文丨凌駿
當地時間2月16日，全球抗研發賽道再次迎來高光時刻，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批准生物醫藥公司Iovance Biotherapeutics旗下產品lifileucel（LN-144），用於治療已嘗試過其他療法，耐藥或失敗的晚期黑色素瘤患者。
業內評價，lifileucel的獲批是腫瘤治療史中的又一里程碑，未來可能會改變大多數侵襲性和晚期腫瘤的治療方式。
作為全球首個獲批的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法，lifileucel也是免疫細胞療法第一次獲批用於抗擊實體瘤。TIL療法的應用前景遠不止惡性黑色素瘤，“肺癌、頭頸癌、、膀胱癌.......TIL療法的發展和迭代將在癌症治療中發揮重要作用。”美國莫菲特癌症中心執行長Patrick Hwu博士稱。
“在各類細胞療法紛紛折戟實體瘤治療的情況下，lifileucel的獲批起到了風向標作用，代表了實體瘤治療的全新可能。”河南省腫瘤醫院免疫治療科主任高全立教授告訴“醫學界”，他長期從事TIL療法的臨床科研工作，“但目前TIL產品的製備和給藥過程還較為複雜，價格也限制了其在全球的可及性，包括治療過程中的副作用問題，還有不少難點有待攻克。”
根據披露，在不考慮醫保和其他優惠措施的情況下，目前lifileucel的標價為515000美元。
挽救“無藥可治”的人群
黑色素瘤（惡性）是一種致命性的癌症，根據統計，全球每年約有32.5萬新發黑色素瘤患者，其中約有5.7萬人因病死亡。我國每年約有2萬人確診，大多數患者發現時已處於中晚期。同時發病率仍在逐年增加，年增長率約為3%-5%。
高全立向“醫學界”介紹，早期黑色素瘤可採取手術切除，絕大多數可以治癒。如果發展到中晚期，主流的治療方式是免疫治療，如PD-1抑制劑，或靶向治療。“但其中有接近60%的人因不敏感、耐藥等問題治療無效，對於這些患者，目前毫無辦法。”
而TIL療法，針對的正是這一類“無藥可治”的人群。類似於CAR-T治療，TIL也屬於一次性的細胞治療方式，透過提取自體腫瘤內的免疫細胞，體外擴增後再回輸給患者，以實現抗腫瘤功效。
早在2023年5月30日，基於lifileucel優異的臨床試驗資料，美國FDA授予其優先審評權。此次正式獲批是基於II期臨床試驗（C-144-01 ）結果，入組患者為不可切除或轉移性黑色素瘤成年患者，此前均已接受過PD-1等免疫治療。
資料顯示，在完成規定劑量給藥的73人中，客觀緩解率（ORR)達到31.5%，即23人腫瘤縮小至少達到30%以上，其中3名患者（4.1%）實現完全緩解。在18.6 個月的隨訪期間，43.5%的應答者病情緩解超過一年。
另一項涵蓋153名患者的彙總分析顯示，所有患者的中位總生存期 (OS) 為 13.9 個月，其中接近一半生存超過3年。
“這個資料非常驚豔。”高全立表示，“入組的都是‘最晚期’的患者，即便是當下火熱的PD-1療法，客觀緩解率也就約30%。而在PD-1抑制劑治療失敗後，此前這類患者的預估存活時間不會超過1年。”
但值得注意的是，高全立表示，此次臨床試驗是針對歐美人群，多為陽光損傷型黑色素瘤，即瘤體長在皮膚組織表面。根據統計，在美國皮膚型黑色素瘤的佔比達到91.2%。
“而在我國的黑色素瘤患者中，皮膚型只有不到1/3，其他多為黏膜型和肢端型黑色素瘤。既往研究表明，黏膜型和肢端型患者對免疫治療的敏感性不佳。”高全立表示，TIL療法能否在這類患者中複製相同結果，目前還缺乏資料，有待觀察。
我國黑色素瘤患者分型佔比
“總體來看，TIL療法的前景令人期待。除了黑色素瘤，相關產品此前在晚期肺癌、乳腺癌、宮頸癌等中均披露了亮眼資料。”高全立表示，“TIL療法的研發歷時數十年，終於有第一個產品獲批，療效還如此‘神奇’，這是lifileucel能引起業內轟動的重要原因。”
36年磨一劍
如果說CAR-T療法的出現改變了血液瘤的治療格局，那TIL療法則填補了免疫細胞療法在實體瘤領域的空白。
TIL和CAR-T同屬於個性化定製的細胞療法，差別在於，CAR-T療法提取的是腫瘤患者血液中的免疫T細胞，再進行基因工程改造，使其能識別和攻擊癌細胞，隨後經體外擴增並輸回給患者。
而TIL療法則直接在患者腫瘤內分離出浸潤淋巴細胞，無需改造，這類細胞群本身就含有大量天然的、針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，抗腫瘤靶點多，預估殺傷力也更強。
1988年，TIL療法發明者、美國國家癌症研究所Steven Rosenberg博士和團隊在《新英格蘭醫學雜誌》上首次報道了用其治療黑色素瘤患者，並披露了初步陽性結果。TIL療法隨之進入學界視野，並陸續在不同癌種中展現出優異的臨床試驗資料。
但在近36年後才問世首個產品，歸結原因，高全立對“醫學界”分析，一方面，最初學界並不看好腫瘤免疫療法的前景，此外，TIL療法需要獲取患者的腫瘤組織，特別是對於非體表的癌症，“可以想象，一個晚期癌症患者，你和他說要做臨床研究，得再開一次刀切一塊腫瘤組織，大多數人很難接受這種試驗方式，相比其他療法，TIL療法的臨床試驗較難開展。”
即便成功獲取患者腫瘤組織，TIL製備時間也相對較長，並有三成左右的患者無法成功培養出TIL，試驗成本高，預期售價昂貴，也成為了限制其在臨床中廣泛應用的最大障礙。
一直到2014年PD-1抑制劑、2017年CAR-T橫空出世，腫瘤免疫學學科飛速發展，美國FDA相繼批准多款腫瘤免疫療法，再次點燃了學界和產業界對免疫細胞治療的關注。
2016年，TIL療法迎來了高光時刻，在由Rosenberg教授負責的TIL療法臨床試驗中，一名晚期KRAS突變結直腸癌患者肺部的7個轉移病灶全部消退，這一結果震驚了腫瘤界。
2017年《腫瘤學年鑑》報道，6例晚期轉移性卵巢癌患者經TIL治療後，5人病灶縮小；2019年《臨床腫瘤學雜誌》報道，TIL療法在27名復發或轉移性宮頸癌患者中客觀緩解率達44%，1人完全緩解，11人療效長期維持；2021年《自然·醫學》報道，TIL療法聯用PD-1抑制劑，13名晚期患者中11人腫瘤負荷降低，2人在1年半後實現完全緩解。
目前，全球至少有75條TIL療法研發管線在推進之中。但儘管接連取得不俗戰績，業內仍預測，TIL 療法可能還需要數年時間，才能被批准用於其他型別的癌症。
“將數十億個細胞重新輸回體內，並非完全沒有風險。”美國癌症協會首席科學家William Dahut近日在接受採訪時稱，“人免疫系統可能會遭受細胞因子風暴，從而導致類似流感的症狀、低血壓和器官損傷。 ”
高全立則對“醫學界”補充道，一般情況下，在TIL回輸人體後，醫生需要對患者輔以化療，並進行白介素-2伴隨用藥，“目的是為了抑制人體免疫系統，促進TIL體內擴增，這可能會帶來一定的副作用隱患。”根據FDA的說明，與lifileucel相關的常見副作用包括心率異常、液體積聚、皮疹、脫髮和呼吸急促。
此外，目前TIL療法的效果不一，在同一批臨床試驗入組患者中，一部分人療效優異，也有一部分患者毫無響應，“這有可能是因為從某類患者腫瘤中提取的TIL，本身就不能殺傷癌細胞，也有可能受個體腫瘤微環境差異的影響。相關機制還有待進一步研究。”高全立說。
更大的挑戰在於難以規模化生產。目前TIL療法均需個體化定製，涉及多道工序，單人治療製備週期在一個月以上，期間還存在各類不確定因素。在這一問題得到解決之前，TIL的成本和售價仍將居高不下。
“鑑於晚期黑色素瘤患者群的臨床需求未得到滿足，我們很自豪能為他們提供個性化的一次性治療選擇。”lifileucel獲批後，Iovance臨時執行長Frederick Vogt稱，“我們還在推進研發工作，以滿足更多的醫療需求，使這種新型細胞療法能夠惠及更多型別的癌症患者。”
本土團隊進展如何？
據不完全統計，包括卡替醫療、君賽生物、沙礫生物、勁風生物、西比曼生物等，眾多本土企業同樣接連佈局TIL療法賽道，並在免疫細胞群篩選、體外體內擴增、基因改造、載體設計等環節搭建了自主創新平臺，以期進一步提升TIL療法的穩定性、有效性和可及性。截至目前，已有6款本土TIL產品獲中國國家藥監局IND批准。
高全立團隊也進一步開發了液體TIL(L-TIL)，並與相關產業方合作推進研發。據介紹，在累計治療的超30名晚期癌症患者中，一例伴有腦轉移的腎癌患者，腦部腫瘤在治療後明顯縮小；兩例晚期黑色素瘤患者達到客觀緩解，其中一例已無瘤生存近五年，實現臨床治癒。
“根據既往文獻，血液中也存在一部分從腫瘤組織中釋放出的TIL。無需開刀，我們直接透過患者外周血提取並擴增製備TIL，解決了傳統TIL療法取材困難的限制。”高全立表示。相關研究釋出後，美國約翰霍普金斯大學Ladle教授評價稱，“雖然仍需進一步證明L-TIL療法的療效，但這一技術極大解決了TIL療法在臨床應用中的一大障礙。”
調研報告顯示，自2017年首款CAR-T療法問世起，全球腫瘤免疫細胞治療產品市場迅速增長，2018年至2021年年均增長率為87.7%，預計到2028年這一市場規模將達到359億美元。在中國，2030年腫瘤免疫細胞治療產品市場預計將增長至945億元。
“10多年前，惡性黑色素瘤患者的預期存活時間平均為1年。隨著免疫療法接連問世，目前5年存活率已經超過50%，是極為了不起的成就。”高全立說。此外，抗體藥物偶聯物（ADC)、腫瘤新抗原疫苗、核素靶向治療（RDC)......腫瘤創新療法多點開花，捷報頻出，尤其是針對乳腺癌的治療，業內已有樂觀情緒稱，乳腺癌即將進入“慢病時代”。
對於本土科研力量，高全立表示，本土團隊在技術環節上追趕迅速，“我們的學習能力很強，這幾年國家也鼓勵生物醫藥創新。但最終要實現‘彎道超車’，就不能僅僅侷限於模仿，比如對於TIL療法，需要在包括免疫學在內的基礎學科領域沉澱、做出突破，才能真正做出一款‘革命性’產品。”
至於頻頻引發熱議的創新藥“天價”，高全立則認為，除了在產學研領域不斷推進研究，透過改良各類技術手段等以進一步降低成本，包括醫保在內的各類支撐政策也至關重要，“臨床創新不僅僅是科學突破，有時候政策的突破更為重要。產學研和政策需要緊密配合，做出一體化的頂層設計，才能使前沿療法最終惠及多數患者。”高全立說。
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來源：醫學界
責編：田棟樑
編輯：趙 靜
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