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他雷替尼進一步照亮ROS1融合陽性NSCLC患者生存之路。
c-ros原癌基因1（ROS1）的染色體重排於2007年首次在（NSCLC）中被報道，其與CD74、SLC34A等基因的融合，會導致下游訊號通路持續啟用，從而引起NSCLC的發生和發展[1]。此外，由於通常不與其他致癌突變同時發生，ROS1重排定義了一個全新的NSCLC分子亞群，直接靶向ROS1的抑制劑是該類患者治療的關鍵。然而，目前國內可供選擇的ROS1抑制劑較為有限，患者治療預後仍待提升。
2024年3月，中國國家藥品監督管理局（NMPA）受理了下一代ROS1-酪氨酸激酶抑制劑（ROS1-TKI）他雷替尼的新藥申請（NDA），適用於ROS1陽性且先前未接受過ROS1-TKI治療的晚期NSCLC，這無疑為我國ROS1陽性患者帶來了全新靶向治療選擇。對此，【醫學界】誠邀附屬胸科醫院儲天晴教授圍繞ROS1陽性NSCLC的靶向治療暢談學術觀點，以期為臨床醫者帶來專業思考。
ROS1陽性NSCLC治療需求仍未滿足，探索之路任重道遠
隨著ROS1-TKI的問世，ROS1陽性晚期NSCLC患者的生存預後得到了極大改善，ROS1-TKI也已成為這部分患者的標準治療。然而，精準的分子檢測是患者靶向治療的前提，儲天晴教授表示，國內對ROS1重排突變的篩查和檢測仍不夠普及，一部分原本可能從靶向治療中獲益的患者錯失了最佳治療機會。因此，提高ROS1重排突變的篩查和檢測普及率，對於最佳化NSCLC患者的治療方案、提高治療效果具有重要意義。
此外，ROS1-TKI在顱內療效和耐藥問題上仍需進一步探索。腦部是NSCLC的常見轉移部位，而攜帶ROS1重排的患者初診時中樞神經系統（CNS）轉移率達20%-30%，凸顯了靶向藥物CNS療效的重要性。然而當前國內ROS1-TKI的顱內療效仍待提高，一項研究[2]顯示，腦轉移是導致患者ROS1-TKI治療失敗的主要原因之一。
儲天晴教授強調，我們應該加強對ROS1重排的認識，努力提高對ROS1陽性NSCLC患者的篩查和檢測水平，及時開展靶向治療，並密切監測患者的療效和不良反應。同時，臨床上仍存在著巨大的、未被滿足的治療需求，研發顱內高效低毒的ROS1抑制劑顯得尤為迫切。
他雷替尼展現多重優勢，TRUST系列研究“繼續高光”
他雷替尼是一種高效、選擇性的ROS1抑制劑。儲天晴教授指出，作為新一代ROS1-TKI，他雷替尼具備獨特的優勢，包括高選擇性帶來的強效抑制能力、良好的藥代動力學特性、強入腦能力以及克服耐藥等。TRUST-I和TRUST-II研究進一步證實了他雷替尼治療ROS1陽性NSCLC的卓越效果。
TRUST-I研究是一項針對中國ROS1陽性晚期NSCLC患者的II期臨床試驗，儲天晴教授詳細介紹了該研究於2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公佈的最新結果：在TKI初治患者中，他雷替尼的確認客觀緩解率（cORR）高達91%，顱內ORR為88%；在TKI經治人群中， cORR為52%，顱內ORR為73%，G2032R耐藥突變患者的ORR為67%[3]。
TRUST-I和TRUST-II研究的彙總資料進一步證實了他雷替尼的優秀療效和良好安全性。儲天晴教授指出，在2024年歐洲腫瘤內科（ESMO）年會上，TRUST系列研究合併分析結果更新，TKI初治患者的中位無進展生存期（mPFS）達到了45.6個月[4]。安全性彙總分析顯示，大多數治療期間的不良事件（TEAE）為1-2級，神經系統TEAE多數為1級，這對保證患者的生活質量和治療依從性具有重要意義。
總的來說，他雷替尼作為一種高效的新一代ROS1-TKl，在ROS1-TKI初治和經治的NSCLC患者中顯示出強大且持久的總體緩解和顱內緩解，帶來長久的mPFS，且安全性優秀。從臨床實踐的角度來看，他雷替尼的出現為ROS1陽性NSCLC患者帶來了新的希望。
他雷替尼助力患者獲得更長生存時間和更優生活質量，塑造ROS1陽性NSCLC治療新格局
克唑替尼作為首個獲批的ROS1抑制劑，為患者帶來了顯著的生存獲益，這無疑是一個巨大的進步[5]。而新一代ROS1靶向藥物他雷替尼的兩項NDA獲NMPA藥品審評中心受理並授予優先審評資格，分別用於區域性晚期或轉移性ROS1陽性NSCLC成人患者的一線和二線治療，有望重塑造ROS1陽性NSCLC治療格局。
儲天晴教授指出，他雷替尼的出現，將為中國ROS1陽性NSCLC患者帶來多種深遠影響。首先，他雷替尼更強的療效進一步延長了患者的生存時間。其次，他雷替尼基於良好的腦滲透力，可為伴有腦病灶的患者帶來高緩解療效。然後，他雷替尼可以克服ROS1耐藥突變，有效解決當前臨床需求。最後，他雷替尼具有良好的安全性，尤其是極少出現CNS不良反應，能夠有效改善患者的生活質量，提高患者的治療依從性。
對此，儲天晴教授期待他雷替尼能夠儘快在國內獲批上市，為更多ROS1陽性NSCLC患者帶來福音。同時，也期待未來能夠出現更多更有效的ROS1抑制劑，為患者提供更精準、更有效的治療方案，最終實現戰勝癌症的目標。
科學隨訪，助力ROS1陽性NSCLC患者高質量長生存
作為嚴重威脅患者生命健康的惡性腫瘤之一，肺癌的整個治療病程都需要定期隨訪，以幫助醫生和患者共同監測病情，調整治療方案。儲天晴教授結合自己的臨床實踐經驗，分享了對ROS1陽性晚期患者長期隨訪的經驗：
第一，關注療效評估，需定期進行影像學檢查，以及時發現疾病進展和耐受情況，調整治療方案。第二，關注患者接受ROS1抑制劑治療期間出現的藥物不良反應，如肝功能異常、腹瀉、皮疹等，關注藥物相互作用。推薦使用不良反應較少的ROS1-TKI，如他雷替尼。第三，關注患者生活質量。可以從多個方面入手，包括心理支援、營養支援、運動、社會支援和症狀管理等，幫助肺癌患者更好地應對疾病和治療過程，提高其生活質量。第四，關注新進展，持續關注ROS1陽性NSCLC的最新研究進展，及時瞭解新的治療方案和藥物，為患者提供更有效的治療。
總體而言，隨訪可監測病情變化，瞭解患者治療情況、用藥情況、復發及轉移情況等。ROS1陽性NSCLC患者的長期隨訪需要綜合考慮患者的個體差異，制定個性化的隨訪計劃，並根據患者的具體情況進行調整。只有透過密切關注患者的治療效果、藥物安全性、生活質量和臨床研究新進展，才能確保患者獲得最佳的治療效果和生活質量，幫助患者早日迴歸正常生活。
專家簡介
儲天晴 教授
上海交通大學醫學院附屬胸科醫院 臨床研究中心主任
上海交通大學醫學院附屬胸科醫院 呼吸內科，主任醫師
中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會 主任委員
中國臨床腫瘤學會抗血管靶向專業委員會 副主任委員
中國初級衛生保健基金會腫瘤臨床轉化研究委員會 副主任委員
中華醫學會中華肺癌學院 執行秘書長
中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會 常務委員
中國醫藥教育協會腫瘤轉移專業委員會 常務委員
中國初級衛生保健基金會肺部腫瘤慢性病專委會 常務委員
中國抗癌協會整合腫瘤專委會肺癌學組 副組長
中國抗癌協會腫瘤多學科診療專委會 委員
中國抗癌協會腫瘤微環境專業委員會 委員
中國臨床腫瘤學會老年腫瘤防治專業委員會 委員
中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會 委員
中國醫療保健國際交流促進會腫瘤免疫學分會 委員
中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會 委員
上海市女醫師協會肺癌專業委員會 秘書長
DIA臨床科學專業委員會 委員
CSCO理事
CSCO晚期NSCLC抗血管生成藥物治療中國專家共識 執筆人
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參考文獻：
[1]Lin JJ, Shaw AT. Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer[J]. J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1611-1625.
[2]Ou SI, Zhu VW. CNS metastasis in ROS1+ NSCLC: An urgent call to action, to understand, and to overcome[J]. Lung Cancer. 2019 Apr;130:201-207.
[3]Li W, Xiong A, Yang N, et al. Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study[J]. J Clin Oncol. 2024;42(22):2660-2670.
[4]M. Pérol, Li W, N.A, et al. PennellPooled efficacy and safety from 2 pivotal phase II trials of taletrectinib in patients (Pts) with advanced or metastatic ROS1+ non-small cell lung cancer (NSCLC)2024 ESMO，1289P.
[5]Zheng J, Cao H, Li YP, et al. Effectiveness and prognostic factors of first-line crizotinib treatment in patients with ROS1-rearranged non-small cell lung cancer: A multicenter retrospective study[J]. Lung Cancer, 2020, 147:130-136.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
