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從機制到臨床，探究補體抑制劑藥物的特點。
補體是機體免疫系統的重要組成部分，在免疫監視和組織穩態中起著至關重要的作用。越來越多的證據表明，補體啟用不僅可以對機體產生保護作用，而且參與多種自身免疫性疾病的發生和發展[1]。其中就包括重症肌無力（MG）、視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）等神經系統自身免疫性疾病。近年來，隨著對補體的認識不斷加深，補體靶向治療也成為眾多神經系統自身免疫性疾病的臨床研究熱點。本文整理了當前補體系統在MG及NMOSD發病機制中的作用，以及補體抑制劑在這些疾病治療中的相關研究進展，與讀者共享。
補體系統過度活化如何引發神經系統免疫危機？
補體是一類蛋白質，廣泛存在於人和脊椎動物血清、組織液和細胞膜表面，因輔助抗體清除病原體而得名。補體與位於細胞膜表面的膜相關蛋白共同構成補體系統，補體系統是一個具有精密調控機制的蛋白質反應系統，可以透過經典途徑、凝集素途徑或旁路途徑被啟用[1]。三條啟用途徑均形成C3和C5轉化酶，透過C3a和C5a刺激炎症產生，導致膜攻擊複合物 (MAC) 形成，觸發經典的補體活性，發揮其生物學作用[2]。
圖1 補體級聯反應及效應途徑
補體在免疫系統的功能已被普遍認可，它是先天免疫和適應性免疫之間的橋樑，能夠啟用參與適應性和先天免疫反應的細胞，觸發和調節多種免疫活動。與在其他器官中一樣，補體在大腦中也參與免疫防禦，如清除死亡細胞和其他組織碎片[3]。除此之外，補體系統還參與調節神經發生、神經元遷移和突觸重塑[4]。補體系統處於啟用和調節之間的微妙平衡中，當這種平衡受到干擾時，疾病就會隨之而來，補體的過度活化被認為是多種炎性或自身免疫性疾病的驅動或加劇因素[5]。在NMOSD、MG等自身免疫性疾病中，許多系統、器官損傷及疾病狀態均與迴圈補體及區域性補體的過度啟用有關[6]。
近年來針對補體抑制治療主要的靶點有靶向C1/C1q，靶向C3，靶向C5等，其中靶向補體C5是首個成功的靶點，也是當下補體抑制治療研究領域持續探索的熱門靶點。C5補體抑制劑是一類針對補體系統末端通路的藥物，透過抑制C5蛋白的裂解來阻止MAC的形成，從而減少對細胞的損傷。目前已有多種針對C5的單克隆抗體藥物被開發出來用於臨床實踐，如依庫珠單抗（Eculizumab）、Zilucoplan等。
減輕神經肌肉接頭損傷，補體抑制劑顯著提升MG患者生活質量
MG是一種由自身抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭（NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。患者表現為波動性無力和易疲勞性，症狀呈“晨輕暮重”，活動後加重、休息後可減輕。在MG的發病機制中，補體可被乙醯膽鹼受體（AChR）抗體啟用，啟動經典補體途徑的級聯反應，導致NMJ功能破壞[7]。C5補體抑制劑可透過抑制C5轉化酶的活性，阻止C5裂解成C5a和C5b，從而減少對NMJ的損害。
依庫珠單抗是一種人源化抗C5單克隆抗體，在依庫珠單抗治療gMG的Ⅲ期國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（REGAIN試驗）中[8]，共納入125例中、重度難治性AChR抗體陽性的gMG成人患者，主要終點為從基線至第26周的MG日常生活活動量表（MG-ADL）評分變化。結果顯示，在主要終點方面依庫珠單抗組與安慰劑組未達統計學差異，但其敏感性分析顯示，依庫珠單抗治療1周時患者MG-ADL評分即較基線改善，治療26周時，依庫珠單抗治療組患者MG-ADL（P=0.0058）、MG定量評分（QMG）（P=0.0006）、MG複合評分（MGC）（P=0.0134）和MG相關生活質量15項評分（MG-QOL15）（P=0.0010）均較安慰劑組相比差異顯著，安全性方面，無治療相關的嚴重不良事件發生，常見不良反應為頭痛、上呼吸道感染、背痛、噁心等。
圖2 依庫珠單抗治療後MG-ADL較基線的變化
Zilucoplan是一種靶向C5的多肽片段，具有雙重作用機制。既能透過高親和力與C5結合，有效抑制C5轉化酶的活性，從而阻止C5裂解成C5a和C5b，又能透過與C5b結合，阻斷了C5b與C6的相互作用。在Zilucoplan治療gMG的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗（RAISE試驗）中[9]，結果顯示，Zilucoplan組在治療1周後觀察到MG-ADL評分改善，且降低持續至12周，至治療12周時QMG、MGC和MG-QoL15r評分也均有顯著改善。
圖3 Zilucoplan治療12周後MG-ADL較基線的變化
NMOSD反覆發作，補體抑制劑顯著降低疾病復發風險
NMOSD是一種免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。臨床上多以嚴重的視神經炎和縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎為特徵表現。NMOSD中約70%~80%患者AQP4抗體表達陽性，在AQP4抗體陽性的NMOSD中，AQP4抗體可與視神經、脊髓上AQP4表位結合，啟用補體級聯反應，裂解補體C5生成MAC，引發補體依賴的細胞毒作用（CDC），導致原發性星形膠質細胞損傷，受攻擊後的星形膠質細胞會產生細胞因子進一步破壞血腦屏障，導致大量的炎性細胞（包括中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞）浸潤，進而引起繼發性的少突膠質細胞損傷、脫髓鞘、神經元損傷[10]。
依庫珠單抗作為一種靶向補體C5的人源化單克隆抗體，可透過特異性結合補體蛋白C5，從而阻止C5分解為C5a和C5b片段，阻斷末端補體級聯反應，減少星形膠質細胞損傷和神經炎症與脫髓鞘[11]。在一項Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照、事件時間試驗（PREVENT研究）中[12]，納入143例AQP4抗體陽性NMOSD成人患者，以2∶1的比例隨機分至依庫珠單抗組（前4周每週一次IV輸注900mg、第5周IV輸注1200mg，後續每14±2天IV輸注1200mg）或安慰劑組。結果顯示，隨機分組後約211周時，依庫珠單抗組的複發率為3%，明顯低於安慰劑組的43%（HR=0.06，95%CI 0.02~0.20；P<0.001）。在預先指定的未聯合使用免疫抑制治療的患者的亞組分析中，依庫珠單抗組中複發率為0%，21名患者均未發生復發，安慰劑組的13名患者中有7名（54%）出現復發。
圖4 整體人群和未聯用免疫抑制治療亞組中無復發患者比例
此外，PREVENT研究仍然存在侷限性，首先該研究僅納入了AQP4抗體陽性NMOSD患者，而AQP4抗體陰性NMOSD與抗體陽性NMOSD在疾病機制、臨床特點方面存在差異，因此依庫珠單抗對於降低AQP4抗體陰性患者復發的療效仍不確定；其次該研究在23次復發事件發生後就終止，但在評估組間差異時仍保留了至少80%的效力；再次該研究雖然使用安慰劑對照，但除利妥昔單抗外，患者仍允許合併使用其他免疫抑制劑[12]。
結語
補體是免疫系統的重要組成部分，在免疫監視和組織穩態中起著至關重要的作用，但其過度活化也會導致多種炎性或自身免疫性疾病的產生。C5補體抑制劑作為靶向治療手段，在MG和NMOSD等神經系統自身免疫性疾病的治療中已經積累了豐富的臨床經驗，為患者提供了新的治療選擇。隨著對補體系統研究的深入，C5補體抑制劑有望進一步改善患者的預後，提高患者生活質量。
參考文獻：
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[12]Pittock S J,Berthele A,Fujihara K,et al.Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J].N Engl J Med,2019,381(7):614-625.
本文的採訪/撰稿/釋出由阿斯利康提供支援。
疫苗宣告：
所有使用依庫珠單抗的患者必須接種四價腦膜炎疫苗（ACYW135），在有條件的情況下接種B型疫苗。詳細請見依庫珠單抗注射液說明書【注意事項】
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