*僅供醫學專業人士閱讀參考
原研之光瑞維魯胺是中國mHSPC患者強效安全的初始治療優選AR抑制劑。
近年來，針對前列腺癌的藥物全身治療手段得到了飛速發展，眾多新型內分泌治療藥物例如新型雄激素受體（AR）抑制劑瑞維魯胺、阿帕他胺、恩扎盧胺、達羅他胺等，都在大型III期臨床隨機對照試驗（RCT）中取得了陽性結果。但是，在治療選擇增加的情況下，如何把患者管理好，在不同的疾病階段採取不同的治療策略，讓療效最大化、毒性最小化，也是我們不斷在探索和完善的問題。受限於多種因素，臨床中陽性藥物之間的頭對頭研究甚少，那麼如何評判藥物之間的療效和安全性差異，來指導臨床治療決策，或許Meta分析可以為我們提供指導意見。
Meta分析（也稱為薈萃分析或元分析）是一種統計學方法，用於綜合多個獨立研究的結果，以得出更可靠和全面的結論。然而，由於納入研究的標準不同，Meta分析的質量參差不齊，因而導致當前針對前列腺癌新型內分泌治療藥物的Meta分析眾說紛紜。所以，如何甄選高質量Meta分析文章，並客觀解讀Meta分析結果，更好指導臨床治療策略，也是臨床醫生常遇到的難題。
同時，本文也甄選了兩篇針對新型AR抑制劑治療mHSPC的Meta分析進行客觀解讀，並希望這兩篇高質量的Meta分析可以幫助臨床醫生正確指導臨床治療決策。
具有臨床價值的Meta分析可作為
高質量循證醫學證據
指導臨床治療決策
Meta分析長期以來被公認為是循證醫學證據金字塔的塔尖，即最高等級證據，在臨床研究中具有重要的應用價值和指導意義。它主要透過彙總來自不同RCT研究資料的方式進行系統分析，同時可以減少單個研究樣本量較小或結果不一致帶來的影響，從而為臨床提供更為可靠和全面的結論。
在前列腺癌的藥物治療中，Meta分析被廣泛應用於患者全治療週期的各階段評估，透過整合不同研究中不同聯合治療方案的臨床研究證據，得出最有可能為患者帶來療效獲益、安全性最佳化、生活質量最佳化的治療方案。目前，美國癌症協會和國家綜合癌症網路（NCCN）指南、歐洲泌尿學會（EAU）指南、中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南等國內外權威指南，也紛紛將Meta分析的結論，用於指導臨床用藥證據級別的分類（圖1）；同時國際頂尖醫學期刊也接收和發表了很多Meta分析文章（圖2），積極為臨床醫生提供最佳治療策略的建議。
圖1 CSCO診療指南積極採納Meta分析結論，指導臨床用藥證據級別的分類
圖2 The Lancet等國際頂尖醫學期刊接收和發表Meta分析文章
但是並不是所有的Meta分析
都具有臨床指導價值
需要及時識別並排除低質量Meta分析
為什麼Meta分析即使位處金字塔的塔尖，即最高等級證據，仍然被很多專家和學者質疑？原因可能有以下兩個方面：
大量低質量的Meta分析扎堆發表：由於低質量、缺乏深度分析的Meta分析開展難度較低，導致近年來各期刊中Meta分析文章發表數量逐年增加、同一領域同一時間段內發表的Meta分析高度同質化；
很多Meta分析因為納入的研究不完整，導致評估結論出現偏差：相關軟體的應用為Meta分析提供了便捷的工具，入門簡單但其中每一環節都大有學問。例如在文獻檢索時因為關鍵詞設定，漏掉了某些重要的研究、陰性結果的研究，或只選擇性納入了部分臨床研究，亦或是大型RCT研究的原始資料不易獲取等，均可能導致評估結論出現偏差。
Meta分析本身很有價值，但是如何在眾多的Meta分析中找到真正高質量的文章，正確指導臨床治療決策，是我們要去共同思考和解決的問題。
從高質量的Meta分析
看瑞維魯胺如何成為中國mHSPC患者
長期用藥的安心之選
經過關鍵詞檢索，我們在Pubmed上共檢索到自2021年12月6日至2024年12月6日發表的關於雄激素受體（AR）抑制劑的Meta分析共110篇*，其中mHSPC相關的Meta分析共43篇。但是受限於藥物上市時間等影響，目前僅4篇納入了瑞維魯胺的臨床研究（目前很多Meta分析的結論其實並未納入瑞維魯胺相關的RCT研究），在此對其中兩篇文章做詳細解析，供讀者參考。
1. Oral chemotherapeutic agents in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A network meta-analysis of randomized controlled trials這篇系統回顧與網狀Meta分析於2023年7月發表於Prostate International[1]，納入了包括瑞維魯胺 III期臨床CHART研究在內的18篇RCT研究13509名mHSPC患者，評估了NHT+ADT的二聯、三聯治療方案，以及傳統AR抑制劑的治療方案在mHSPC整體人群中的療效與安全性。並使用累積排名曲線下面積的百分比（SUCRA）對不同治療方案進行更直觀的獲益排序。
與傳統的標準治療（SOC）相比，在所有的治療方案中，瑞維魯胺+ADT對mHSPC患者的PFS改善最優，HR值最小（0.24）；同時其OS的改善也是最優的，HR值最小（0.47）。
圖3 mHSPC整體人群PFS和OS獲益的森林圖分析
同時透過SUCRA排序結果顯示，在mHSPC患者中，無論是PFS還是OS，瑞維魯胺+ADT均為最優方案，SUCRA值最高，分別為95%和98%。
圖4 mHSPC整體人群PFS和OS獲益的SUCRA排序結果
上述結果提示，相較於其他納入此項Meta分析的二聯或三聯治療方案，瑞維魯胺+ADT的二聯方案，能為mHSPC患者帶來更佳的生存獲益，或可以成為mHSPC患者的最佳治療選擇。
2. Combination therapy for high-volume versus low-volume Metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and network Meta-analysis
這篇系統回顧與網狀Meta分析於2023年4月發表於Frontiers in Pharmacology [2] ，共納入了包括瑞維魯胺III期臨床CHART研究在內的12項RCT研究11386名mHSPC患者，共計18篇文章，評估了二聯、三聯治療方案在高瘤與低瘤負荷mHSPC患者中的療效與安全性，並使用SUCRA對不同治療方案進行了更直觀的獲益排序。
結果顯示，在高瘤負荷mHSPC患者中，相較於單純ADT治療或不聯合新型內分泌治療，所有的二聯或三聯治療方案均顯著改善了患者的OS和rPFS，其中瑞維魯胺+ADT在二聯方案的OS評估中，取得了最高的SUCRA值（0.79）。
圖5 高瘤負荷mHSPC患者不同治療方案在OS與rPFS獲益上的SUCRA評分
對於低瘤負荷mHSPC患者，由於研究設計的侷限性，本篇Meta分析中納入的治療方案僅有阿位元龍、恩扎盧胺聯合化療的三聯方案，阿位元龍、恩扎盧胺、阿帕他胺的二聯方案。因此，僅能得出這幾項研究的結論。
而在安全性方面，研究者基於網狀Meta分析方法對mHSPC階段的七種聯合療法的任何不良事件（AEs）和≥3級的不良事件進行了評估。結果顯示，與ADT聯合或不聯合骨保護劑（SNA）相比，瑞維魯胺+ADT治療的任何不良事件發生風險最低（OR 1.00，95% CI 0.31–3.15），同時≥3級AE事件的發生風險也相對較低。而基於多西他賽的二聯或三聯療法，顯著增加了任何不良事件的發生風險。
在臨床常見的具體AE事件中，瑞維魯胺+ADT在疲勞、癲癇發作和中性粒細胞減少症的發生率方面低於其他二聯療法；而恩扎盧胺+ADT在疲勞、癲癇發作和高血壓的發生率方面相對較高，多西他賽+ADT顯著增加了疲勞和中性粒細胞減少症的發生風險，阿位元龍+ADT與最高的高血壓發生率相關。
基於以上Meta分析結果提示，瑞維魯胺有最大可能性為mHSPC患者提供療效和安全性雙優的綜合獲益。
圖6 mHSPC患者不同治療方案的AE發生風險
同時，我們需要注意的是，與現有的二聯治療方案如瑞維魯胺+ADT相比，三聯治療方案並未帶來更加明顯的OS及rPFS獲益，而且聯合化療的三聯方案還可能帶來更高的≥3級不良事件的發生。從已經公佈的大型III期臨床研究事後亞組分析資料[3]顯示，ADT+NHT+化療的三聯方案治療降低了mHSPC的死亡風險，但針對OS的亞組分析顯示亞洲人群獲益並不明顯；而且安全性分析顯示，3級以上的AE發生率為70.2%，停藥率達13.5%。因此，在臨床的實際用藥選擇中，應充分權衡療效與安全性的獲益風險比，為患者選擇個體化的治療方案。
總結
Meta分析在前列腺癌的藥物治療中，被廣泛應用於患者全治療週期的各階段評估，並能從不同角度對不同型別mHSPC患者的治療獲益得出系統分析結論；而真正高質量的Meta分析結果，亦可以作為高質量循證醫學證據，正確指導臨床治療決策。
新型內分泌治療方案已成為國內外權威指南中mHSPC患者的標準治療方案。作為我國“首個”自主研發的新型AR抑制劑瑞維魯胺，就透過真正高質量的Meta分析結論，證實了其可以成為中國mHSPC患者長期用藥的安心之選。我們也期待未來有更多循證醫學證據的產生，讓我國自主研發的好藥瑞維魯胺，能夠惠及更多的中國患者。
*檢索途徑：PubMed；檢索詞：((Androgen Receptor) AND (Meta)) AND (("2021/12/6"[Date - Publication] : "2024/12/6"[Date - Publication]))；截止日期：2024/12/6
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參考文獻：
[1]Lee YS, Kim SH, Tae JH, et al. Oral chemotherapeutic agents in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A network meta-analysis of randomized controlled trials, Prostate International, 2023 Jul 4; 11(3): 159–166.
[2]Jian T, Zhan Y, Yu Y, et al (2023), Combination therapy for high-volume versus low-volume Metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and network Meta-analysis. Front. Pharmacol. 14: 1148021.
[3]Smith MR, et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer[J]. N Engl J Med. 2022 Mar 24; 386(12): 1132-1142.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
