*僅供醫學專業人士閱讀參考
原研之光瑞維魯胺是中國mHSPC患者強效安全的初始治療優選AR抑制劑。
近年來,針對前列腺癌的藥物全身治療手段得到了飛速發展,眾多新型內分泌治療藥物例如新型雄激素受體(AR)抑制劑瑞維魯胺、阿帕他胺、恩扎盧胺、達羅他胺等,都在大型III期臨床隨機對照試驗(RCT)中取得了陽性結果。但是,在治療選擇增加的情況下,如何把患者管理好,在不同的疾病階段採取不同的治療策略,讓療效最大化、毒性最小化,也是我們不斷在探索和完善的問題。受限於多種因素,臨床中陽性藥物之間的頭對頭研究甚少,那麼如何評判藥物之間的療效和安全性差異,來指導臨床治療決策,或許Meta分析可以為我們提供指導意見。
Meta分析(也稱為薈萃分析或元分析)是一種統計學方法,用於綜合多個獨立研究的結果,以得出更可靠和全面的結論。然而,由於納入研究的標準不同,Meta分析的質量參差不齊,因而導致當前針對前列腺癌新型內分泌治療藥物的Meta分析眾說紛紜。所以,如何甄選高質量Meta分析文章,並客觀解讀Meta分析結果,更好指導臨床治療策略,也是臨床醫生常遇到的難題。
同時,本文也甄選了兩篇針對新型AR抑制劑治療mHSPC的Meta分析進行客觀解讀,並希望這兩篇高質量的Meta分析可以幫助臨床醫生正確指導臨床治療決策。
具有臨床價值的Meta分析可作為
高質量循證醫學證據
指導臨床治療決策
Meta分析長期以來被公認為是循證醫學證據金字塔的塔尖,即最高等級證據,在臨床研究中具有重要的應用價值和指導意義。它主要透過彙總來自不同RCT研究資料的方式進行系統分析,同時可以減少單個研究樣本量較小或結果不一致帶來的影響,從而為臨床提供更為可靠和全面的結論。
在前列腺癌的藥物治療中,Meta分析被廣泛應用於患者全治療週期的各階段評估,透過整合不同研究中不同聯合治療方案的臨床研究證據,得出最有可能為患者帶來療效獲益、安全性最佳化、生活質量最佳化的治療方案。目前,美國癌症協會和國家綜合癌症網路(NCCN)指南、歐洲泌尿學會(EAU)指南、中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南等國內外權威指南,也紛紛將Meta分析的結論,用於指導臨床用藥證據級別的分類(圖1);同時國際頂尖醫學期刊也接收和發表了很多Meta分析文章(圖2),積極為臨床醫生提供最佳治療策略的建議。
圖1 CSCO診療指南積極採納Meta分析結論,指導臨床用藥證據級別的分類
圖2 The Lancet等國際頂尖醫學期刊接收和發表Meta分析文章
但是並不是所有的Meta分析
都具有臨床指導價值
需要及時識別並排除低質量Meta分析
為什麼Meta分析即使位處金字塔的塔尖,即最高等級證據,仍然被很多專家和學者質疑?原因可能有以下兩個方面:
大量低質量的Meta分析扎堆發表:由於低質量、缺乏深度分析的Meta分析開展難度較低,導致近年來各期刊中Meta分析文章發表數量逐年增加、同一領域同一時間段內發表的Meta分析高度同質化;
很多Meta分析因為納入的研究不完整,導致評估結論出現偏差:相關軟體的應用為Meta分析提供了便捷的工具,入門簡單但其中每一環節都大有學問。例如在文獻檢索時因為關鍵詞設定,漏掉了某些重要的研究、陰性結果的研究,或只選擇性納入了部分臨床研究,亦或是大型RCT研究的原始資料不易獲取等,均可能導致評估結論出現偏差。
Meta分析本身很有價值,但是如何在眾多的Meta分析中找到真正高質量的文章,正確指導臨床治療決策,是我們要去共同思考和解決的問題。
從高質量的Meta分析
看瑞維魯胺如何成為中國mHSPC患者
長期用藥的安心之選
經過關鍵詞檢索,我們在Pubmed上共檢索到自2021年12月6日至2024年12月6日發表的關於雄激素受體(AR)抑制劑的Meta分析共110篇*,其中mHSPC相關的Meta分析共43篇。但是受限於藥物上市時間等影響,目前僅4篇納入了瑞維魯胺的臨床研究(目前很多Meta分析的結論其實並未納入瑞維魯胺相關的RCT研究),在此對其中兩篇文章做詳細解析,供讀者參考。
1. Oral chemotherapeutic agents in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A network meta-analysis of randomized controlled trials這篇系統回顧與網狀Meta分析於2023年7月發表於Prostate International[1],納入了包括瑞維魯胺 III期臨床CHART研究在內的18篇RCT研究13509名mHSPC患者,評估了NHT+ADT的二聯、三聯治療方案,以及傳統AR抑制劑的治療方案在mHSPC整體人群中的療效與安全性。並使用累積排名曲線下面積的百分比(SUCRA)對不同治療方案進行更直觀的獲益排序。
與傳統的標準治療(SOC)相比,在所有的治療方案中,瑞維魯胺+ADT對mHSPC患者的PFS改善最優,HR值最小(0.24);同時其OS的改善也是最優的,HR值最小(0.47)。
圖3 mHSPC整體人群PFS和OS獲益的森林圖分析
同時透過SUCRA排序結果顯示,在mHSPC患者中,無論是PFS還是OS,瑞維魯胺+ADT均為最優方案,SUCRA值最高,分別為95%和98%。
圖4 mHSPC整體人群PFS和OS獲益的SUCRA排序結果
上述結果提示,相較於其他納入此項Meta分析的二聯或三聯治療方案,瑞維魯胺+ADT的二聯方案,能為mHSPC患者帶來更佳的生存獲益,或可以成為mHSPC患者的最佳治療選擇。
2. Combination therapy for high-volume versus low-volume Metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and network Meta-analysis
這篇系統回顧與網狀Meta分析於2023年4月發表於Frontiers in Pharmacology [2] ,共納入了包括瑞維魯胺III期臨床CHART研究在內的12項RCT研究11386名mHSPC患者,共計18篇文章,評估了二聯、三聯治療方案在高瘤與低瘤負荷mHSPC患者中的療效與安全性,並使用SUCRA對不同治療方案進行了更直觀的獲益排序。
結果顯示,在高瘤負荷mHSPC患者中,相較於單純ADT治療或不聯合新型內分泌治療,所有的二聯或三聯治療方案均顯著改善了患者的OS和rPFS,其中瑞維魯胺+ADT在二聯方案的OS評估中,取得了最高的SUCRA值(0.79)。
圖5 高瘤負荷mHSPC患者不同治療方案在OS與rPFS獲益上的SUCRA評分
對於低瘤負荷mHSPC患者,由於研究設計的侷限性,本篇Meta分析中納入的治療方案僅有阿位元龍、恩扎盧胺聯合化療的三聯方案,阿位元龍、恩扎盧胺、阿帕他胺的二聯方案。因此,僅能得出這幾項研究的結論。
而在安全性方面,研究者基於網狀Meta分析方法對mHSPC階段的七種聯合療法的任何不良事件(AEs)和≥3級的不良事件進行了評估。結果顯示,與ADT聯合或不聯合骨保護劑(SNA)相比,瑞維魯胺+ADT治療的任何不良事件發生風險最低(OR 1.00,95% CI 0.31–3.15),同時≥3級AE事件的發生風險也相對較低。而基於多西他賽的二聯或三聯療法,顯著增加了任何不良事件的發生風險。
在臨床常見的具體AE事件中,瑞維魯胺+ADT在疲勞、癲癇發作和中性粒細胞減少症的發生率方面低於其他二聯療法;而恩扎盧胺+ADT在疲勞、癲癇發作和高血壓的發生率方面相對較高,多西他賽+ADT顯著增加了疲勞和中性粒細胞減少症的發生風險,阿位元龍+ADT與最高的高血壓發生率相關。
基於以上Meta分析結果提示,瑞維魯胺有最大可能性為mHSPC患者提供療效和安全性雙優的綜合獲益。
圖6 mHSPC患者不同治療方案的AE發生風險
同時,我們需要注意的是,與現有的二聯治療方案如瑞維魯胺+ADT相比,三聯治療方案並未帶來更加明顯的OS及rPFS獲益,而且聯合化療的三聯方案還可能帶來更高的≥3級不良事件的發生。從已經公佈的大型III期臨床研究事後亞組分析資料[3]顯示,ADT+NHT+化療的三聯方案治療降低了mHSPC的死亡風險,但針對OS的亞組分析顯示亞洲人群獲益並不明顯;而且安全性分析顯示,3級以上的AE發生率為70.2%,停藥率達13.5%。因此,在臨床的實際用藥選擇中,應充分權衡療效與安全性的獲益風險比,為患者選擇個體化的治療方案。
總結
Meta分析在前列腺癌的藥物治療中,被廣泛應用於患者全治療週期的各階段評估,並能從不同角度對不同型別mHSPC患者的治療獲益得出系統分析結論;而真正高質量的Meta分析結果,亦可以作為高質量循證醫學證據,正確指導臨床治療決策。
新型內分泌治療方案已成為國內外權威指南中mHSPC患者的標準治療方案。作為我國“首個”自主研發的新型AR抑制劑瑞維魯胺,就透過真正高質量的Meta分析結論,證實了其可以成為中國mHSPC患者長期用藥的安心之選。我們也期待未來有更多循證醫學證據的產生,讓我國自主研發的好藥瑞維魯胺,能夠惠及更多的中國患者。
*檢索途徑:PubMed;檢索詞:((Androgen Receptor) AND (Meta)) AND (("2021/12/6"[Date - Publication] : "2024/12/6"[Date - Publication]));截止日期:2024/12/6
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參考文獻:
[1]Lee YS, Kim SH, Tae JH, et al. Oral chemotherapeutic agents in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A network meta-analysis of randomized controlled trials, Prostate International, 2023 Jul 4; 11(3): 159–166.
[2]Jian T, Zhan Y, Yu Y, et al (2023), Combination therapy for high-volume versus low-volume Metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and network Meta-analysis. Front. Pharmacol. 14: 1148021.
[3]Smith MR, et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer[J]. N Engl J Med. 2022 Mar 24; 386(12): 1132-1142.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊,不代表本平臺觀點