仿製藥臨床療效如何？極低的中標價是否影響了藥品質量？又應該如何保障醫生和患者的選擇權？“醫學界”與高惠君教授進行了對話。
撰文 |凌 駿
責編丨汪 航
地方兩會期間，上海、北京等地臨床專家反映某些集採藥品可能存在質量風險等問題，相關討論持續引發關注。據“經濟觀察網”報道，日前，國家醫保局在聽取上海市政協委員關於集採藥品質量的意見後，已返回北京。
集採政策推行至今已有6年，節約了上千億醫保基金，但持續壓低的中標價格，是否會影響仿製藥企業生產優秀藥品的積極性？醫生對集採仿製藥的擔憂是個人主觀看法，還是普遍感受？醫患還有自主用藥的“選擇權”嗎？
帶著這些疑問，“醫學界”對話了上海市食品藥品安全研究會副會長高惠君教授。
高惠君曾任（原）上海市食品藥品監督管理局科技情報研究所副所長，長期從事國內外醫藥政策、監管法規，以及藥品註冊及安全相關法規的研究，對國內仿製藥的發展有著深刻洞察，曾參與集採後仿製藥一致性評價相關工作。
高惠君教授認為，近期對於仿製藥的討論有“以偏概全”的傾向。她指出，在任何時候，製藥企業都是藥品質量把控的主體，“法律法規和企業市場競爭動力共同維繫著藥品的療效和安全”。但她也表示，目前的確存在一些問題，“低價導向”下企業競爭動力無以為繼。
以下是“醫學界”和高惠君教授的對話：
醫學界：您如何看待近期地方兩會中，上海、北京臨床醫生“集採仿製藥”相關提案引發的討論？
高惠君教授：要分析這個問題，我們首先得回顧2018年集採試點政策的啟動，以及仿製藥的一致性評價。
在政策啟動前，各地不同廠家的仿製藥療效參差不齊，尤其在偏遠地區質量不佳的情況較為普遍。我親身聽聞的例子都有很多，曾經有個基層醫生，在北京培訓完回到西部老家，發現同樣的處方效果不好。最後不得不打電話給帶教老師，老師給他從北京寄了點藥過去。
這反映了我國不同地區供應的藥品質量上有所差異。優秀的仿製藥企業在東部區域數量較多，浙江、江蘇、上海、山東等，但產品的供應範圍有限。而偏遠地區的患者，受供應鏈限制，很多隻能用到效果較差的仿製藥。這是客觀現實。
所以在集採政策啟動之初，無論對優秀的企業，還是全國的患者都是利好的。一方面，產品透過一致性評價的優秀企業，透過集採拓寬了銷售渠道，另一方面，偏遠地區的患者也能享受到好的醫藥產品。
而如今出現的一些現象，很大原因在於最初為了透過一致性評價，企業耗費了大量成本、精力去改善仿製藥、走流程，但後來集採價格越壓越低，導致企業成本管理方面出現問題。
醫學界：企業的成本有多高？在確保仿製藥質量上，一致性評價是如何開展的？
高惠君教授：我從2017年左右起，就參與了一致性評價政策解讀等相關工作。最開始，仿製藥企業對開展一致性評價的積極性不高，他們擔憂投入的研究資金以及生產成本的提高，僅靠原有的銷售規模無法覆蓋。那期間，我進行過很多場的培訓講座，和一些地區的醫保部門也進行過討論。
我記得有一次我提到，要透過一致性評價，可能藥品輔料就得升級換代，那必然意味著成本提升，如果價格上調，支付方面能否接受？當時有相關人士回答我，如果藥效和安全性都提升，甚至減少不良反應，哪怕價格上去了，整體的醫療費用還是減少的，我們肯定歡迎。
後來仿製藥企業陸續參與了一致性評價。這其中的藥品配方研究、生產工藝研究等都是技術要求較高的活。體內生物等效性研究還需要健康志願者的參與，價格也不便宜。我印象非常深刻，當時市場上有很多第三方CRO公司（醫藥研發合同外包服務機構），報價直線上漲，從幾十萬漲到幾百萬，最極端的有些難度高、大品類的有破千萬。
CRO公司接受的委託是開展配方和工藝研究，合同標的是藥品能透過一致性評價。為確保能率先透過一致性評價，輔料用的都是“豪華版”。
接下來的情況大家也都有所瞭解。有些業內人士，和我說過關於進口輔料持續供應等方面觀察到的一些現象。但這些只是私下聊天，沒有具體資料和證據，不夠嚴謹，我就不展開了。
醫學界：那透過了一致性評價的仿製藥，理論上在臨床藥效等方面，是否和原研藥等同？
高惠君教授：目前有關集採仿製藥臨床效果的討論，稍微有點以偏概全，不能以一個品種延伸到所有的仿製藥。但客觀來說，確實也存在一些問題。
一方面，一致性評價大多采用藥代動力學/藥效學終點生物等效性研究，合格評定的標準設定的是區間範圍。因此透過一致性評價的藥品，其療效是會存在差異的，與原研相比可能是一致，甚至更優，但也可能是不等。
比如瑞金二路街道社群衛生服務中心醫院與瑞金醫院開展的一項真實世界研究，證明降壓仿製藥氨氯地平的療效和安全性，與原研相比存在的差異無統計學意義。但這個品類的仿製藥有多家，各廠家產品間療效是否存在差異呢？還得研究。
對於用慣一個品牌藥的醫生和患者，換藥後可能會感受到差異。這也就是常說的療效不等，即同樣一個藥品（包括呈現體內生物等效性的藥品），在相同用藥劑量及用法下產生的不相等的臨床反應。這種不相等的臨床反應，包括療效增強或減弱，以及產生意料之外的不良反應或不良反應的強度、頻率增加，通常發生在換用不同生產企業的相同藥品，或同一生產企業的不同批號藥品時。
因此醫生需要重新估摸劑量、療程等，雖然精細調整後大多也能滿足需求，但這給醫生增加了額外的負擔，同時也考驗醫生對各藥品特性的瞭解程度。療效不等的現象不僅影響疾病治療、延誤病情，且還會造成人、物、財力的浪費，甚至引發醫療糾紛。
另一方面，企業在完成評價後，是否持續、嚴格按照相同標準進行生產，也是一個問題。在極端壓制成本的情況下，對製藥企業依法依規嚴格按照GMP規範組織生產，也會造成影響。
舉個例子，按照GMP生產規範，進入生產車間必須按要求二次更衣洗手消毒，但員工的工作責任性下降後，對規範的執行就會出現應付現象。雖然這些只是很小的細節，但瑕疵慢慢積累，可能就會有“質變”的一天。
質量管理是有較高成本的一項工作，但日常又是最會被忽略的一項工作，企業縮減成本開支後，質量管理的能級和力度就會下降。
醫學界：根據媒體報道，有業內人士反映，“企業將透過一致性評價的藥品，輔料更換為價格更低的輔料，報給省級藥監局備案即可，不需要重新做BE（生物等效性）試驗。”
山東省食品藥品審評查驗中心在2024年釋出的一篇文章中也有類似表述。您認為這是後續監管的責任嗎？“一致性評價”是否淪為了“一次性評價”？
編者注：部分截圖，來源2024年《山東省透過仿製藥質量和療效一致性評價藥品備案變更審評關注要點與常見問題》
高惠君教授：最近有很多聲音說，“質量就是藥監的責任”，這句話看似正確，但如果仔細分析，我並不完全贊同，似乎質量不好，完全就是藥監部門的問題。
在任何時候，製藥企業都是藥品質量把控的第一責任人。目前我國的仿製藥監管，無論是一致性評價的標準，還是仿製藥流通後的定期抽檢等，規範上都和海外醫藥發達國家沒有太大差異。
仿製藥流通後的抽檢，藥監部門嚴格按照“藥品標準”在持續開展，這也是國際通行的做法。但抽檢有效的前提是，企業必須按照批准的工藝和處方進行生產，如果工藝變了，僅按標準怎麼查出來？所以現在監管還會採用監督抽驗、有因檢查等手段。
我國相應監管法規要求，仿製藥企業的工藝、配方發生重大變更時，需要報國家級審評部門進行審評，因為這類變更會影響藥效、安全性等，需要做全面的研究，包括生物等效甚至臨床療效的研究。如果是中等變更，上報省級藥監局備案，省級藥監部門根據具體情況，會進行稽核檢查。
但如果企業不切實承擔質量的主體責任，發生變更不上報，或者本該屬於大的變更，但不開展相應的研究，甚至不上報，單靠藥監部門的監管是無法及時阻止的。類似的案子也曾出現。
監管把握的是大方向，不可能事無鉅細。全國這麼多企業、藥品、工人、生產線......如果需要藥監部門派人駐紮，時刻盯著，那是完全不可能的，也是無效的。
當然，採用真實世界證據研究，或者開展藥品頭對頭的臨床療效研究，是更為確切和有效的評估方式。但由於涉及的種類太多，還要縱向、橫向各個維度精細設計方案去比較，誰來牽頭？巨大的成本由誰來承擔？也是個問題。
事實上，常規情況下企業自身是有動力去保障藥品質量。一方面，違規被發現後涉及到嚴重處罰，另一方面，藥品的藥效、安全性等若表現不佳，臨床上很容易被醫生和患者察覺，自然會在競爭中被淘汰。但按照目前的規則，企業失去了“競爭動力”，所有心思都花在如何降低成本，自然就會出現一系列問題。
醫學界：您對此有什麼好的建議？
高惠君教授：我認為後續在集採政策推行和完善的過程中，有關“靈魂砍價”的低價導向不應再持續了。
集採擠出了藥品生產尤其是流通環節諸多不必要的水分，如不必要的營銷費用等，這是非常好的事。但價格不能無限壓低，藥品不應只考慮“基礎原材料成本”，企業運營成本、生產車間符合GMP要求的維護成本、生產一線員工和管理人員相對體面、合理的收入等，都是“軟消耗”。
我有一次去企業調研，一位廠長和我說之前的醫保報價特別低，這次上調了幾毛錢，他“高興得都要跳起來了”，瞬間找回了企業在“藥品質量”和“利潤”間平衡的優勢。只是幾毛錢的空間，對他來說就能顯著提升企業執行的效率，以及維持藥品生產質量的成本付出。
當然，不同企業、藥品的狀況也不同。企業實際執行時成本是統籌執行，以單一品種各項原料的採購成本，來推斷企業肯定無法維持產品質量，也是不合理的。以合理藥品的成本來測算集採的合理定價是一項重大的研究工程，這本賬如何算，還需要各部門，包括民間機構的合作，進行調研、反饋，制定更合理的價格機制。
企業應不斷增強主動承擔主體責任的意識，包括社會責任心，要結合自身情況去參加集採，不能惡性競爭。在一致性評價研究中，儘可能採用國產輔料，避免後期成本過高或供應無法保證等危機的出現。
醫學界：不少人反映，集採後想自費也開不到“原研藥”。您認為集採對醫生處方行為有何影響？
高惠君教授：理論上，政策從未規定不能用進口藥，該用原研就用原研。想便宜，要醫保報銷就用集採藥。但在醫院實際的處方管理中，就不是這麼回事了。
有很多醫院的院長說現在的用藥考核指標太多了。一家醫院，他要維持“先進集體”“評優”等方面考核，基藥、集採藥等採購和使用比例都有指標。不管有沒有病人用，都要按照要求採購到位。
有些慢病患者，年初還能開到原研藥，年底再去醫院就開不出了，只能換成集採仿製藥，這裡面是否就是醫保考核的原因呢？對患者而言，感受不好也未必是因為仿製藥“質量不行”，而是突然換藥了，就如前面所說，由於療效不等帶來的差異。
我還聽說，一些醫院如果醫生需處方原研藥，還必須提出申請。有時候，患者找年輕醫生開不出原研，而找高年資醫生、大主任就能開出，這也因為資歷高的醫生，處方話語權、水平更高，因此優先享有被限制的那部分比例。
醫學界：相關的兩會提案中，有專家呼籲適當放寬“集採藥”“原研藥”比例，您怎麼看？
高惠君教授：“比例”這個話題不好說清。比例要設定成多少？設定特定的比例後，到底給誰開原研藥、給誰開仿製藥？這其中，又如何保障中標企業的權益？如何合理節省醫保資金？
醫院認為，醫保的考核指標過於苛刻。這方面，考核指標是應該結合臨床實際情況，不斷調整和完善。但反過來，放寬比例後，醫生處方權也是一個“特權”，有時也存在一定的主觀性，不同醫生的處方行為，也會發生不同的變化。
所以我個人認為，關鍵不在於“比例”，而是支付方式的調整。從醫保基金的角度，是否可以設定合理的報銷梯度，集採仿製藥和原研藥給出不一樣的報銷比例。多元支付方式的推進也很重要，尤其是重大疾病，商保在未來也應該發揮一定的作用。
此外，醫藥分家後的處方外流，也是很重要的一環，不能把處方都限制在醫院內。對於一些病種，患者支付意願高的，可以拿著處方去藥店開原研藥，甚至創新藥，這樣既滿足了一部分患者的需求，節約了醫保資金，也不會影響醫院的藥佔比。
當然，這裡面還涉及到一系列複雜的問題。比如完善監管，確保醫院和藥店間獨立不存在利益關係，再比如提升藥店藥師的水平，規範藥店銷售行為等。醫保服務方式改革是一個“大課題”，不是一蹴而就的，三言兩語也說不清，值得相關部門、專家、業內人士後續持續深入探討。
制度的改革和完善需要時間。但最擔憂的就是在這一過程中，一些品種的原研企業因失去動力等原因，慢慢減少了該類藥品生產，以及在不同區域內的供應，甚至徹底“躺平了”。未來等體系完善，支付方式等一系列問題解決後，發現“藥”已經沒了。
專家簡介
高惠君
上海市食品藥品安全研究會副會長、上海市藥學會藥事管理委員會理事、中國生物醫藥產業鏈創新轉化聯合體監管與合規專委會主任委員
來源：醫學界
校對：臧恆佳
編輯：張金金
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