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6大要點全面解析
撰文丨主任醫師陳泉峰
鈉-共轉運體蛋白2抑制劑（SGLT2i）是最近幾年推出的新型，其以良好的降糖療效和安全性以及日益明確的心腎保護作用，被眾多指南推薦用於治療成人2型糖尿病（T2DM），目前已經廣泛應用於臨床。這類藥物有何特點？臨床該怎樣使用？都有哪些副作用？這些都是大家關心的問題，筆者參考文獻後作一總結，以饗同仁。
01
SGLT2i的作用機理
腎臟在機體糖代謝方面發揮著非常重要的作用，血液中的葡萄糖在腎小球濾過，並在腎近曲小管重吸收。這個重吸收的過程，主要透過鈉-葡萄糖共轉運蛋白（主要是SGLT2）完成。
正常生理條件下，人體SGLT2介導腎小球濾過液中約90%的葡萄糖重吸收。在糖尿病狀態下，患者腎小管細胞SGLT2的表達及活性上調，促進尿糖的重吸收，升高腎糖閾，使患者體內維持狀態並形成惡性迴圈，而SGLT2i和SGLT2的親和力遠遠大於葡萄糖和SGLT2的親和力，因而可以特異性地抑制腎近曲小管上皮細胞的SGLT2對葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排洩，從而降低血糖。
02
SGLT2i的作用特點
1
降血糖、高效又安全
SGLT2i作為新型的降血糖藥物，與傳統降糖藥物相比有明顯的優勢。傳統的降糖藥物要麼透過促進胰島素的釋放或加強胰島素的作用，使葡萄糖及時分解利用，要麼延緩機體對葡萄糖的吸收利用，總之是將糖留在人體內，而該類藥物則是直接透過腎臟將糖排出體外，且只有當血糖超過腎糖閾時，才發揮降糖效果，並非刺激胰島素分泌而降糖，因而不會有低血糖的風險，從而實現快速安全降糖的良好效果。
2
保護心腎，具有明確的心血管獲益和腎臟獲益
SGLT2i能保護心臟、顯著降低主要心血管不良事件。可能的機制包括三個方面：①降低心臟前後負荷，降低氧耗；②滲透性利尿、增加尿鈉排洩的效果，輕度降低血壓，③改善心臟能量代謝，增加供氧，改善心肌細胞代謝能力，增加心肌細胞ATP能量儲存，抑制心肌纖維化，改善心肌重構。
SGLT2i抑制了葡萄糖進入腎小管細胞，可使腎小管免受高血糖的影響，具有降低腎臟糖毒性的潛在益處，同時尿糖濃度增高產生的滲透性利尿作用，可促進鈉離子向遠曲小管的輸送，使腎小球濾恢復正常，減少對腎小球的損傷，發揮腎臟保護作用，並透過改善腎臟血流動力學、腎臟能量代謝、增加促紅細胞生成素等途徑實現腎臟獲益。
3
減重、改善胰島素抵抗
SGLT2i主要透過減少脂肪量來降低體重，也可以減少非脂肪量：一是糖尿排除增多相關的熱量丟失（200~300kcal/d），二是滲透性利尿導致的5%~10%體液喪失。其減重作用對糖尿病患者控制體重、改善胰島素抵抗很有幫助。
4
降尿酸
SGLT2i有一定程度的降尿酸作用，其可能的機理包括2個方面：①SGLT2i導致高葡萄糖濾過引起的腎血流量增加的同時伴隨尿酸排洩增加有關；②高尿糖與尿酸在腎小管競爭。
5
輕度降血壓作用
多種SGLT2i都有降血壓作用，平均可以降低3~4/1~2mmHg，而且不增加直立性低血壓的發生率。可能的機制包括：利尿及利鈉導致的血容量降低、體重及腹內脂肪減少、血糖控制及胰島素敏感性改善、肥胖與高血糖相關氧化應激的抑制、血管壁炎症及內皮功能的改善、尿酸水平降低等。
03
臨床常見的SGLT2i品種及用法、用量
截至2023年底在國內批准上市的SGLT2i藥物有達格列淨、恩格列淨、卡格列淨、艾託格列淨和恆格列淨。此外，有恩格列淨、達格列淨和恆格列淨與二甲雙胍以不同劑量比例組成的複方製劑。
04
SGLT2i的適應人群
（1）該藥適用於單用口服降糖藥或者注射基礎胰島素，血糖仍控制不佳的成人T2DM患者。基於大量循證證據，它能明顯減重並使心腎獲益，國內外多項指南推薦：對於合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）及心血管高危因素、慢性腎臟病（CKD）或HF的T2DM，特別適合給予SGLT2i進行治療。
（2）由於SGLT2i具有一定程度的腎臟獲益。過去SGLT2i更多地用於糖尿病腎病的患者，缺少對於非糖尿病腎病患者的研究。而最新發布的研究結果顯示，無論有沒有糖尿病，SGLT2i都可以延緩CKD的進展，降低死亡風險，可以說這是慢性腎病治療中里程碑式的進展。
（3）由於SGLT2i可以在一定程度降低血尿酸的水平，因此特別適合伴有尿酸增高的糖尿病患者。
05
SGLT2i和其他降糖藥的聯合使用
（1）SGLT2i和二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）在T2DM患者中對於改善代謝和腎臟保護可能具有協同作用，並有預期的減重淨效果及避免低血糖發作。
（2）SGLT2i和二甲雙胍聯用除了協同降糖外，同樣可有預期的減重淨效果及避免低血糖發作。
（3）SGLT2i與格列美脲、吡格列酮及胰島素聯合應用，就其療效和安全性方面和對照組比較均有顯著差異，優於對照組。如達格列淨與磺脲類藥物或胰島素聯合治療時，低血糖發生率較安慰劑組高，因此，達格列淨與胰島素或胰島素促泌劑/胰島素增敏劑聯合使用時，可能需要調整後者的劑量。
（4）SGLT2i與胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）聯合應用，在保護胰島β細胞功能、降壓、調脂、減重、改善心血管、腎臟併發症方面有協調作用，在治療糖尿病及其併發症的過程中發揮互補作用。且聯合耐受性好，安全性高，特別適用於已知ASCVD或高ASCVD風險、合併慢性腎臟病的T2DM患者。
06
SGLT2i的常見不良反應及處理措施
參考文獻：
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責任編輯丨小林
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