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兒童呼吸免疫新篇章，免疫調節劑合理使用專家共識引領臨床實踐新方向。
處於動態發育中的兒童，呼吸系統解剖、生理和免疫功能與成人存在差異，導致兒童更易罹患呼吸系統疾病，疾病負擔沉重、臨床診治面臨更多壓力與挑戰。免疫調節劑作為一類能夠調節免疫功能的藥物，在兒童呼吸系統疾病中顯示出潛在的治療價值。然而研究發現，在兒童、反覆呼吸道感染（RRTIs）、肺炎、慢性鼻竇炎（CRS）和變應性鼻炎（AR）等疾病的管理和治療中，由於免疫調節劑種類繁多、作用機制複雜，其使用存在諸多挑戰和不足。
針對目前情況，11月27日釋出的《兒童常見呼吸系統疾病免疫調節劑合理使用專家共識(2024年版）》（以下簡稱“共識”）[1]帶來了6條共識意見，旨在規範兒童免疫調節劑的使用，提高治療的連續性、預防短期內急性加重事件再發，並改善長期預後，為臨床醫生提供科學、合理的用藥指導。本文現擷取精華，以饗讀者。
共識亮點
➤多學科專家合作：由中華醫學會兒科學分會臨床藥理學組牽頭，國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心具體組織，聯合《中國實用兒科雜誌》編輯委員會，組織兒童呼吸、免疫、感染、變態反應、耳鼻咽喉等專業24位多學科的臨床專家制定，確保了共識的全面性和權威性。
➤循證醫學依據：共識基於臨床實踐和循證醫學證據，系統總結了常用免疫調節劑的作用機制、在兒童常見呼吸系統疾病中的臨床使用證據及用法用量等。
➤針對性強：專門針對兒童這一特殊群體，考慮到兒童在生長發育過程中免疫系統的特點，為兒科醫生提供了針對性的指導。
➤提出6點意見：針對兒童哮喘、RRTIs、、CRS和AR等疾病，提出了6條共識意見，旨在引導兒科醫生科學合理地使用免疫調節劑。
➤關注免疫調節劑的合理使用：強調了免疫調節劑在兒童呼吸系統疾病防治中的重要性，並提出了合理使用的指導性建議，有助於提高治療效果和安全性。
6條共識意見，共同推動兒童免疫調節劑使用規範化
該共識基於最新的臨床研究資料和指南推薦意見，由兒童呼吸、免疫、感染、變態反應、耳鼻咽喉等專業多學科臨床專家反覆切磋達成，提出了6條共識意見（表1），可供臨床實踐參考。這些推薦意見涵蓋了免疫調節劑在兒童哮喘、RRTIs、肺炎、CRS和AR等疾病中的應用，旨在引導臨床醫生科學合理地使用免疫調節劑。
表1 兒童常見呼吸系統疾病免疫調節劑合理使用共識意見
夯實基礎，正確認識兒童免疫調節劑
免疫系統具有免疫防禦、免疫自穩、免疫監視的作用，是機體執行免疫應答等免疫功能的重要系統。其中，免疫調節劑種類繁多（表2），並透過調節免疫細胞的活性、影響訊號傳導或改變免疫反應的平衡，在免疫系統的不同環節發揮調控作用。共識中，專家組從免疫調節劑影響免疫細胞發育、天然免疫或獲得性免疫的視角總結了目前已報道的抗感染、促進免疫平衡的調控機制。
表2 免疫調節劑種類
聚焦免疫調節劑，洞見兒童呼吸系統疾病最佳化管理策略
免疫調節劑在兒童呼吸系統疾病管理中的作用不容忽視。共識針對兒童哮喘、RRTIs、肺炎、CRS和AR等疾病，提出了具體的應用建議和共識意見，為臨床實踐提供了明確的指導，有助於提高治療效果和患者生活質量。
表3 共識推薦的免疫調節劑在不同疾病中的應用
（一）免疫調節劑在兒童哮喘中的應用建議
目前認為免疫機制、神經調節機制和遺傳機制等共同參與了哮喘氣道炎症的啟動、慢性炎症的持續和氣道的重塑。哮喘治療目標不僅限於儘快控制哮喘急性發作，還應預防和減少反覆發作，達到並維持最佳控制狀態。呼吸道感染尤其是病毒性感染是引起哮喘發作的常見原因，已有文獻報道免疫調節劑在哮喘患兒中使用的臨床實踐。
共識意見1：哮喘患兒補充維生素D至血清25(OH)D水平≥40ng/mL可能降低其急性發作的風險。
維生素D是一種具有多種生物學效應的脂溶性類固醇激素。一項納入近2000名哮喘患兒相關研究表明：補充維生素D可能降低哮喘急性發作的風險，建議補充維生素D使血清25（OH）D水平≥40ng/ml。但目前總體缺乏高質量臨床研究佐證其療效，維生素D在哮喘中的免疫調節作用尚待進一步研究。
共識意見2：RRTIs誘發哮喘急性發作者建議合理使用細菌溶解產物以期減少哮喘急性發作。
細菌溶解產物由8種常見呼吸道感染細菌的凍幹溶解物組成，去除了細菌中的有害成分脂多糖，保留了免疫活性物質，能夠模擬病原體的刺激，誘導固有免疫系統產生訓練免疫，促進免疫細胞的活化和增殖，從而加強免疫記憶及功能，提高機體對病原體的識別和清除能力，提高機體的非特異性保護作用[2]。研究表明細菌溶解產物具有良好的安全性，可減少因RRTIs誘發的學齡前哮喘患兒喘息發作，也可減輕學齡期兒童的哮喘症狀。建議6個月-12歲兒童：每日空腹口服3.5mg，每月連用10d，連續使用3個月為1個療程。12歲以上青少年：每日空腹口服7.0g，每月連用10天，連續使用3個月為一療程。
（二）免疫調節劑在RRTIs患兒中的應用建議
RRTIs是兒童常見的臨床現象，常見於低齡兒童，指1年內發生呼吸道感染次數頻繁、超出正常範圍的上、下呼吸道感染。多數RRTIs患兒是由於免疫系統發育不成熟導致呼吸道感染易感性增加。RRTIs的感染間歇期應注意去除或迴避潛在危險因素，加強隨訪、宣教和管理，適當使用免疫調節劑。
共識意見3：兒童RRTIs的間歇期推薦合理使用免疫調節劑如細菌溶解產物、匹多莫德、轉移因子、脾氨肽等輔助治療，以期減少RRTIs的發生次數和嚴重程度。
使用細菌溶解產物可降低呼吸道感染髮生率，縮短抗生素治療時間。對兒童RRTIs有一定預防作用。因其長期療效和良好的安全性，可作為預防兒童呼吸道感染的選擇性治療藥物，建議在呼吸道感染易感兒童（年齡≥6月齡）和復發高風險兒童使用，可預防RRTIs發作。
匹多莫德是一種人工合成的二肽類藥物，而轉移因子和脾氨肽提取自健康動物的新鮮脾臟，呈多肽及核苷酸類的複合物，是中國原研的一種免疫調節劑，兩者可能對治療RRTIs有一定療效。但因現有研究證據質量、數量有限，因此需謹慎評估其在RRTIs預防中的療效，尚需更多高質量臨床研究提供佐證。
（三）免疫調節劑在兒童肺炎中的應用建議
兒童肺炎主要治療原則是改善通氣、控制感染及炎症、對症治療、防治併發症。免疫調節劑在肺炎的使用已有文獻報道。
共識意見4：CAP重症病例使用靜脈用丙種球蛋白、大環內酯類藥物及維生素D輔助治療尚無兒童患者高質量RCT研究佐證其確切療效及安全性。
有學者發現流感患者恢復期血漿製備的超免疫靜脈注射用免疫球蛋白（IVIG）可改善重症流感患者的預後。一項納入44項單中心小樣本觀察性研究，其中22項研究共納入1807例患者，分析提示加用常規劑量IVIG(400-600mg/kg.次）輔助治療重症肺炎組療效優於未加用組。但也有系統評價提示在成人患者中使用恢復期血漿製備的超免疫IVIG並不能降低重症流感死亡率。
此外，根據現有證據，大環內酯類藥物作為免疫調節劑輔助治療CAP的療效尚不明確，缺乏兒童高質量RCT研究。還有系統評價納入7項RCT共1601名兒童，發現口服維生素D作為五歲以下兒童急性肺炎輔助治療的療效尚不明確。
（四）免疫調節劑在CRS中的應用建議
CRS是鼻竇黏膜的慢性炎性疾病，病程超過12周。CRS是一種高度異質性疾病，其發病與解剖結構、遺傳及環境等多種因素有關。多種結構細胞、免疫細胞和炎性介質參與CRS發病。CRS的免疫病理學特點可影響疾病的臨床表型、治療反應和預後。臨床免疫調節劑能夠緩解鼻部炎症疾病症狀、減少復發及區域性糖皮質激素用量。
共識意見5：建議細菌溶解產物可以用於CRS的預防和輔助治療。
在一項多中心、安慰劑對照、雙盲研究中，細菌溶解產物在治療和預防成人CRS方面的療效被證實。此外，另外兩項分別納入51名4-12歲兒童的雙盲臨床試驗，和納入93名4-12歲兒童的RCT都證實細菌溶解產物是兒童鼻竇炎的有效治療及預防方法，其可有效降低鼻竇炎發作的頻率以及改善鼻部症狀。
然而由於證據有限，歐洲《鼻-鼻竇炎診治意見（EPOS）2020》並未明確建議細菌溶解產物用於CRS的治療，指出尚需進行更長時間的大型研究，並進行適當的患者特徵分析和療效評估。在最新《免疫調節劑治療鼻部炎症性疾病專家共識（2023，深圳）》中，細菌溶解產物被推薦用於CRS患者的預防和輔助治療。兒童鼻竇炎緩解期使用細菌溶解產物的建議用法為：3 歲以上兒童：每日空腹服 3.5mg 或 7mg（依據年齡大小而選擇），每月連用 10 天，連續使用 3 個月為一療程。
（五）免疫調節劑在AR中的應用建議
AR是特應性個體暴露於過敏原（變應原）後主要由免疫球蛋白E（IgE）所介導的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病。兒童與成人AR發病的免疫病理學機制基本相同，主要是吸入過敏原在鼻腔黏膜區域性引發的由IgE介導的I型變態反應。AR發病涉及遺傳、免疫調節、炎症介質、環境因素以及營養狀況等多因素，目前廣泛接受的是AR以Th2細胞反應為主，發生機制呈Thl/Th2Thl7/Teg細胞免疫模式。AR的治療策略包括環境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育，可概括地形容為“防治結合，四位一體”。免疫調節劑為AR治療提供了新的方法。
共識意見6：建議細菌溶解產物用於AR的輔助治療。
兩項RCT研究提示細菌溶解產物對緩解AR症狀具有顯著和持續的療效，其中一項RCT研究納入70名5-17歲患兒，另一項RCT研究納入60名成人中度到重度的常年性AR患者。也有文獻報道了維生素D可輔助治療存在維生素D缺乏的AR，卡介苗多糖核酸可用於AR的預防和輔助治療，但均未用於兒童人群。
最後，共識再次強調了免疫調節劑在兒科臨床中的潛力，同時指出了當前研究的不足，呼籲進行更多大樣本、多中心的RCT研究，以明確免疫調節劑的作用機制和臨床療效。
小結
共識的釋出為兒科醫生提供了一個關於免疫調節劑使用的科學框架，強調了個體化治療的重要性，並指出了未來研究的方向。我們共同期待共識的落地與推廣，使得兒童呼吸系統疾病的臨床管理更加科學、規範、有效，更多患兒的預後和生活質量得到進一步改善。
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參考文獻：
[1]兒童常見呼吸系統疾病免疫調節劑合理使用專家共識(2024年版).
[2]韓鵬, 申昆玲. 訓練免疫及其對兒童健康的影響 [J] . 中華實用兒科臨床雜誌, 2024, 39(2) : 81-84.
此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場。
