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AGGF1成缺血性視網膜病變治療新突破，為失明患者帶來治療新希望。
撰文丨劉可
稽核專家丨陳莉明教授
糖尿病視網膜病變（DR）是工作年齡人群首位的致盲眼病。作為糖尿病的主要微血管併發症，DR所導致的盲和低視力已成為重大公共衛生問題[1]。視網膜病變不僅影響患者的生活質量，還給社會帶來了沉重的經濟負擔。據統計，大約每3名糖尿病患者中就有1名DR患者，隨著人口老齡化和糖尿病等慢性疾病的增加，DR的發病率預計將進一步上升[1]。因此，深入研究視網膜病變的發病機制並開發有效的治療方法，對於改善患者預後和減輕社會負擔具有重要意義。
儘管抗（VEGF）治療在臨床上取得了一定的進展，但其療效仍不理想，且存在加速光感受器萎縮等副作用。因此，尋找新的治療靶點和方法成為眼科醫學研究的迫切需求。近期，天津醫科大學朱憲彝紀念醫院陳莉明教授團隊在Nature Communications雜誌上發表的一篇研究[2]（圖1），揭示了血管生成因子1（AGGF1）在缺血性視網膜病變中的重要作用，並提出了新的治療可能，為這一領域的研究帶來了新的曙光。
圖1：研究題圖
AGGF1的發現及其在視網膜血管生成中的表達與功能
AGGF1（血管生成因子1，含有G結構域和FHA結構域）是一種新型的血管生成因子，最初與罕見的遺傳性血管疾病Klippel-Trenaunay綜合徵（KTS）相關。KTS的特徵是靜脈曲張和毛細血管畸形，其發病機制與過度血管生成和AGGF1表達有關。近年來，AGGF1在多種腫瘤中的高表達及其在腫瘤血管生成中的作用引起了廣泛關注。然而，AGGF1在視網膜病變中的作用一直未被深入研究。
研究人員首先透過動物模型和臨床樣本研究了AGGF1在視網膜病變中的表達情況。在db/db小鼠（2型糖尿病模型）中，透過光學相干斷層掃描（OCT）和蘇木精-伊紅（HE）染色觀察到視網膜厚度顯著減少，無細胞毛細血管數量增加，這表明視網膜血管發生了病變。進一步的蛋白質組學分析和Western blot檢測發現，與正常小鼠相比，db/db小鼠視網膜中AGGF1的表達顯著上調。此外，在增殖性糖尿病視網膜病變（PDR）患者的玻璃體液和房水中，AGGF1水平也顯著增加，這與VEGF的增加趨勢一致。這些結果表明，AGGF1在糖尿病視網膜病變中可能發揮重要作用。
為了進一步研究AGGF1在病理性血管生成中的作用，研究人員利用氧誘導視網膜病變（OIR）小鼠模型進行實驗。OIR模型透過模擬缺血性視網膜病變的病理過程，研究新生血管的形成和消退。實驗結果顯示，在OIR模型的新生血管形成階段，AGGF1的表達持續增加，並且與VEGF的表達變化一致。透過免疫熒光染色，研究人員發現AGGF1主要在新生血管的內皮細胞中表達，並與CD31（一種內皮細胞標記物）共定位。這表明，AGGF1在病理性血管生成過程中可能透過調節內皮細胞的功能來發揮作用。
為了明確AGGF1在視網膜病理性血管生成中的具體作用，研究人員構建了內皮細胞特異性AGGF1敲除小鼠模型（Cdh5-Cre Aggf1fl/fl）。在常氧條件下，內皮細胞AGGF1的缺失對血管發育沒有明顯影響。然而，在OIR模型中，與對照組相比，AGGF1敲除小鼠的無血管區域和新生血管叢（NVTs）面積顯著減少。此外，AGGF1敲除小鼠視網膜的血管滲漏和炎症細胞浸潤也顯著降低。這些結果提示，內皮細胞AGGF1的缺失可以顯著改善OIR模型中的病理性血管生成和血管閉塞，提示AGGF1在缺血性視網膜病變中發揮著關鍵的促血管生成作用。
關注調控機制，AGGF1透過TNFSF12/FN14訊號通路促進血管生成
AGGF1的上游調控機制
為了深入理解AGGF1在視網膜病變中的作用機制，研究人員探索了其上游調控因素。研究發現，缺氧誘導因子1α（HIF-1α）在高糖和缺氧條件下顯著上調，並直接結合到AGGF1基因的啟動子區域，啟用其轉錄。這一發現揭示了HIF-1α在調控AGGF1表達中的關鍵作用，為理解AGGF1在缺血性視網膜病變中的上調機制提供了重要線索。此外，這一機制的闡明也為開發針對HIF-1α和AGGF1的聯合治療策略提供了理論基礎。
HIF-1α是一種在缺氧條件下調節基因表達的關鍵轉錄因子，它在多種缺血性疾病中發揮重要作用。在視網膜病變中，HIF-1α的啟用可以促進多種促血管生成因子的表達，包括VEGF和AGGF1。這些因子的增加會導致病理性血管生成，進一步加重視網膜病變。因此，抑制HIF-1α的活性可能成為一種有效的治療策略，透過減少促血管生成因子的表達，減輕病理性血管生成。
AGGF1促進血管生成的下游機制
AGGF1促進血管生成的下游機制也同樣重要。細胞週期蛋白在細胞增殖和遷移中起著關鍵作用，而這些過程對於血管生成至關重要。透過蛋白組學分析和Western blot檢測，研究人員發現，在高糖處理的人視網膜微血管內皮細胞（HRMECs）中，AGGF1的沉默顯著降低了細胞週期蛋白CyclinA2、CyclinD1和CDK1的表達。此外，AGGF1沉默的HRMECs在細胞增殖、遷移和成管能力方面也顯著降低。這些結果都佐證了AGGF1可能透過上調細胞週期蛋白的表達，促進內皮細胞的增殖和遷移，從而推動血管生成。
研究人員還發現，AGGF1透過與腫瘤壞死因子超家族成員12（TNFSF12）相互作用，促進其與成纖維細胞生長因子誘導型14（FN14）的結合，進而啟用下游訊號通路，促進血管生成。透過免疫共沉澱（Co-IP）實驗，研究人員驗證了AGGF1與TNFSF12之間的高親和力結合。此外，TNFSF12在OIR模型的新生血管階段表達增加，並且在高糖處理的HRMECs中，TNFSF12的沉默顯著降低了細胞週期蛋白的表達和細胞的增殖能力。這些結果表明，AGGF1透過TNFSF12/FN14訊號通路調節細胞週期，促進病理性血管生成。
TNFSF12/FN14訊號通路在多種生理和病理過程中發揮重要作用。在視網膜病變中，TNFSF12和FN14的表達增加與病理性血管生成密切相關。透過啟用這一訊號通路，細胞週期蛋白的表達增加，促進內皮細胞的增殖和遷移，從而推動新生血管的形成。因此，抑制TNFSF12/FN14訊號通路可能成為一種有效的治療策略，透過減少細胞週期蛋白的表達，抑制病理性血管生成。
AGGF1作為治療靶點的潛力
基於上述發現，研究人員探索了多種潛在的治療策略。抗AGGF1抗體治療透過玻璃體腔注射可以有效抑制OIR模型中的病理性血管生成，並且與抗AGGF1或抗TNFSF12治療具有協同作用。實驗結果顯示，與注射對照抗體的小鼠相比，注射抗AGGF1抗體的OIR小鼠的無血管灌注區和新生血管叢面積顯著減少。此外，同時注射抗TNFSF12抗體和抗VEGF抗體可以進一步增強治療效果。抗AGGF1治療不僅可以直接抑制視網膜病理性新生血管生成，還可以透過協同作用增強治療效果，為缺血性視網膜病變的治療提供了新的選擇。
值得注意的一項發現是，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）可以透過抑制AGGF1訊號通路發揮治療作用。SGLT2i是一類常用的降糖藥物，已有研究表明其對糖尿病、慢性腎臟病和心衰都具有一定的獲益。在本研究中，研究人員發現，SGLT2i可以顯著降低db/db小鼠視網膜中AGGF1的表達，並減少無細胞毛細血管的數量。此外，在高糖處理的HRMECs中，SGLT2i可以恢復細胞的增殖和遷移能力。因此，SGLT2i透過早期抑制AGGF1訊號通路，可以延緩糖尿病視網膜病變的進展，為糖尿病視網膜病變的治療提供了新的思路。
本研究不僅在於揭示了AGGF1在缺血性視網膜病變中的重要作用，還在於為開發新的治療策略提供了理論基礎。AGGF1作為新的治療靶點，有望為糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變和年齡相關性黃斑變性等疾病提供更有效的治療方案。此外，本研究還強調了HIF-1α在調控AGGF1表達中的關鍵作用，為聯合治療策略的開發提供了新的思路。未來的研究可以進一步探索AGGF1在不同視網膜病變型別中的作用機制，並開展更多的臨床試驗，以驗證抗AGGF1治療和SGLT2i在糖尿病視網膜病變中的療效和安全性。結合基因治療、藥物治療和抗VEGF治療等多種手段，有望為視網膜病變患者提供更全面的治療方案，改善他們的生活質量，減少失明的風險。
從臨床應用的角度來看，抗AGGF1治療和SGLT2i的發現具有重要的意義。首先，抗AGGF1抗體可以透過玻璃體腔注射直接作用於病變部位，減少了全身用藥的副作用。其次，SGLT2i作為一種口服降糖藥物，具有良好的安全性和耐受性，其在糖尿病視網膜病變中的潛在療效為糖尿病患者的綜合治療提供了新的選擇。此外，聯合治療策略的開發有望進一步提高治療效果，減少單一治療的侷限性。
對於患者而言，新的治療策略將顯著改善他們的預後，減少失明的風險，提高生活質量。對於社會而言，減少視網膜病變的發病率和致盲率將減輕醫療資源的負擔，降低社會經濟成本。此外，這些研究進展也將推動相關領域的發展，為其他眼科疾病的治療提供新的思路和方法。
小結
AGGF1作為一種新型的血管生成因子，在缺血性視網膜病變中發揮著至關重要的作用。透過深入研究，科研人員揭示了AGGF1在視網膜病變中的表達情況、上下游調控機制以及作為治療靶點的潛力。實驗結果顯示，AGGF1不僅參與了視網膜病理性血管生成的過程，還透過TNFSF12/FN14訊號通路促進了血管生成。更重要的是，基於這些發現，研究人員探索了多種潛在的治療策略，包括抗AGGF1抗體治療和SGLT2i抑制劑治療，這些策略在動物模型中展現出了顯著的治療效果。隨著進一步的研究和臨床應用，AGGF1有望成為治療視網膜病變的“新鑰匙”，為保護患者的視力健康做出重要貢獻。未來的研究將繼續探索AGGF1在視網膜病變中的作用機制，並開發更有效的治療策略，為患者帶來更多的福音。
參考文獻：
[1]中華醫學會眼科學分會眼底病學組 中國醫師協會眼科醫師分會眼底病學組. 中華眼底病雜誌, 2023, 39(2).
[2]Cheng, Y. et al. Nat Commun 16, 1332 (2025).
專家簡介
陳莉明 主任醫師 教授 博士生導師
國務院特貼專家，突貢專家，海河學者，天津名醫，天津高校領軍人才
IDF-WPR執委
中華糖尿病學會副主任委員
中國微迴圈學會糖尿病與微迴圈學會副主任委員
天津糖尿病學會主任委員
《國際內分泌與代謝病雜誌》主編、《中華糖尿病雜誌》副主編，《中華內分泌代謝雜誌》和《中華臨床營養雜誌》編委
責任編輯丨小林
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