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把握NMOSD治療時機，高效控制疾病活動。
引言
視神經脊髓炎譜系障礙（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一種可累及全年齡段的中樞神經系統炎症性疾病，臨床上多以嚴重的視神經炎和縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎為特徵表現[1]。在NMOSD中兒童患者佔比3%~5%[2]，部分兒童患者發病之初可經歷“密集發作期”（12個月），整體病程中約半數復發在此期間發生，這種頻繁的發作如未及時中斷，可導致殘疾程度不斷累積，極易致殘、致死。
藥物治療原則
相較於成人患者，兒童患者顱內視神經受累較顯著，平均1.3年後可進展至嚴重視力障礙，60%患者甚至出現失明。NMOSD任何一次臨床發作均有可能帶來不可逆性損傷，其殘障主要歸因於發作後視覺功能缺損的累積[1]。在臨床上，對於起病急驟、症狀進展迅速的兒童/青少年NMOSD患者，減輕急性期症狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治併發症是急性期治療的首要目標，如何達到這一目標？需要基於NMOSD急性期病理生理程序選擇針對性更強的治療藥物，靶向生物製劑的出現為NMOSD的治療提供了更多選擇，也引發了更多思考。
為了對靶向生物製劑在NMOSD急性期應用這一臨床問題提供更多參考，鄭州大學第一附屬醫院張璐教授、李爽副主任醫師分享了1例12歲女性NMOSD患者的診治經歷，該患者在規律口服激素治療下出現復發，視功能受到嚴重損害，左眼視力降至0.1，急性期加用薩特利珠單抗治療後患者視力明顯提升，且治療期間免疫系統指標漸趨正常，AQP4抗體滴度也大幅下降。
病例介紹
患者女，12歲。
2023年6月13日，患者出現頸部疼痛伴活動受限，雙手乏力、抓握力稍弱，雙上肢、雙足麻木，左手麻木感更明顯，拒絕跑跳等體育活動。治療上予以甲潑尼龍衝擊治療後症狀緩解欠佳，隨後加用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），治療5天后症狀緩解，出院後繼續口服激素治療，左手麻木症狀未完全消失。
2024年3月9日，患者出現左眼視物模糊，伴眼球疼痛，當地醫院檢查示左眼視力下降至0.1，右眼視力為1.0。為求進一步診治，1天后前往鄭州大學第一附屬醫院就診。
查體：左眼視力下降至0.1，右眼視力正常，左側瞳孔直徑3.5mm，右側3.0，雙眼直接及間接對光反射靈敏，眼球活動度正常，左手有自發麻木感，餘神經系統查體未見明顯陽性體徵。
輔助檢查：
腦脊液常規：白細胞計數20×109/L；
脫髓鞘四項：血清及腦脊液AQP4抗體檢測陽性，滴度分別為1:320和1:3.2。
腦部MRI：胼胝體多發異常訊號。
胸椎MRI：胸3-4脊髓訊號欠均勻。
眼眶MRI：左側視神經增粗、強化。
圖1 患者腦部及胸椎MRI影像特徵：a圖示腦部MRI示胼胝體多發異常訊號；b、c：胸椎MRI矢狀位及軸位示胸3-4脊髓訊號欠均勻
圖2 患者眼眶MRI影像特徵：a圖示T2像上左側視神經增粗；b圖示T1像上左側視神經有不均勻強化
結合患者病史、核心臨床症狀（脊髓炎及視神經炎）、影像學特徵及外院AQP4抗體檢測結果，確診為AQP4抗體陽性的NMOSD。
急性期予以甲潑尼龍衝擊治療，在減量至500mg/d並靜脈滴注3天后接受薩特利珠單抗（120mg/d）首劑注射，隨後於3月23日進行眼科檢查示左眼視力提升至0.5，右眼視力保持在1.0，左手麻木感消失。好轉出院後繼續規律接受薩特利珠單抗治療（第0、2和4周進行前三次皮下注射給藥，每次120mg，之後每4周給予一劑120mg維持劑量），同時口服甲潑尼龍片序貫減量。
2024年4月29日，即啟動薩特利珠單抗治療約1個月後，患者視力進一步改善，左、右眼視力均提升至1.2，複查血清AQP4抗體轉陰，視覺誘發電位未見異常，視神經MRI示左側視神經異常強化消除。治療期間監測淋巴細胞亞群示無明顯免疫抑制，T淋巴細胞（40%→54%，正常參考範圍為55%~84%）及B淋巴細胞（44%→27%，正常參考範圍為6%~25%）漸趨正常，未出現明顯藥物副作用。
圖3 接受薩特利珠單抗治療1月後患者眼眶MRI影像特徵
圖注：a：T2像示左側視神經較對側稍增粗；b：T1像示左側視神經強化不明顯。
圖4 治療前後T/B淋巴細胞及APQ4抗體滴度檢測結果
小結
本病例介紹了1例12歲女性青少年NMOSD患者的診治經歷，臨床症狀表現為急性脊髓炎和急性視神經炎，影像學病灶與症狀相符，結合AQP4抗體陽性結果，確診為AQP4抗體陽性的NMOSD。該患者首次發病經治療後遺留有左上肢麻木感，9個月後無明顯誘因再次發作NMOSD，以急性視神經炎為突出表現。由於左眼視力下降較為明顯，在急性期及時引入薩特利珠單抗治療，首劑注射後患者左眼視力由0.1提升至0.5，左上肢麻木感消失，規律治療約1個月後血清AQP4抗體轉陰，雙眼視力均提升至1.2，MRI示左側視神經異常強化消除，從臨床症狀與影像學病灶方面均實現了疾病控制目標。
病例討論與思考
NMOSD視力嚴重受損時需儘快阻斷IL-6訊號通路
作為一種IL-6R抑制劑，薩特利珠單抗之所以能夠快速、顯著改善本例患者視力障礙，與IL-6訊號通路在NMOSD急性期病理生理程序與視力受損機制中的關鍵作用密切相關。
在NMOSD急性期機體免疫系統全線失控，在IL-6的介導下外周T/B細胞異常活化，導致Th17/Treg平衡被打破、致病性AQP4抗體和細胞因子大量分泌，IL-6還可直接破壞血腦屏障與血眼屏障完整性，加速漿細胞、AQP4抗體及其他自身抗體、T細胞、中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞向中樞神經系統浸潤；在中樞神經系統中IL-6繼續介導炎症反應的進一步放大，導致星形膠質細胞功能障礙和丟失，並進一步引起炎症性浸潤、繼發性少突膠質細胞損傷、脫髓鞘、小膠質細胞活化、軸突損傷和神經元丟失[3-6]。因此阻斷IL-6訊號通路能夠打破這場炎症級聯反應中的“惡性迴圈”，全面調節NMOSD中異常活化的自身免疫系統，本例患者在治療期間T/B淋巴細胞逐步恢復正常也有力佐證了這一點。
AQP4抗體滴度較高時，薩特利珠單抗等高效免疫治療可作為一線治療
在本例患者的治療過程中，經薩特利珠單抗治療後患者不僅視力明顯恢復，血清AQP4抗體滴度也從1:320轉為陰性。當然，儘管AQP4抗體轉陰是一個積極的訊號，但考慮到NMOSD的慢性和複發性特點，患者仍需持續進行生物製劑的維持治療，以保持病情的長期穩定。AQP4抗體是NMOSD的主要致病性抗體，其與NMOSD的發病與轉歸密切相關。近期一項來自四川大學華西醫院的回顧性研究結果顯示，高AQP4抗體滴度（≥1:320）NMOSD患者更易出現嚴重視神經炎（p = 0.011），即使給予常規免疫抑制劑和利妥昔單抗作為維持治療後，高AQP4抗體滴度組患者的嚴重視神經炎發生率也更高[7]，該研究結果提示對於AQP4抗體滴度較高並經歷嚴重視神經炎發作的NMOSD患者可能需要將高效免疫治療作為一線治療，薩特利珠單抗即可作為此類患者的治療選擇。
專家點評
NMOSD臨床異質性較強，患者發作時可表現為不同的臨床症狀，急性脊髓炎和視神經炎均為NMOSD的核心症狀，脊髓受累時患者可表現為明顯感覺、運動和尿便障礙，視神經受累時可表現為視力的急劇下降，甚至完全失明，單眼或雙眼同時發生或順序發生，伴或不伴有眼球轉動痛。本例女性青少年患者的症狀表現較為典型，結合影像學與AQP4抗體結果後確診為AQP4抗體陽性的NMOSD。
在治療方面，由於本例患者血清AQP4抗體滴度較高、視功能損害嚴重、首次發病時激素衝擊療效不佳，第2次發作時為儘快減輕急性期症狀、儘可能保留視功能，在急性期激素衝擊過程中聯合薩特利珠單抗，透過全面阻斷NMOSD急性期的炎症級聯反應，患者肢體麻木、視力下降症狀均得到明顯改善，視神經病灶異常強化消除，提示疾病活動得到有效控制，且該藥物起效迅速，治療1月後患者已基本恢復正常。薩特利珠單抗目前已被批准用於12週歲以上兒童及成人AQP4抗體陽性的NMOSD患者，從本例患者的治療經過可以看出，對於具有視力預後不良高危因素的青少年患者，發作時應抓住治療時機，及時應用更為高效安全且對視力恢復有顯著優勢的靶向生物製劑，改善急性期視力快速下降症狀，並有效預防復發以避免“密集發作”的發生。
病例點評專家
張璐 教授
鄭州大學第一附屬醫院神經內科 主任醫師 教授醫學博士
中國微迴圈學會神經變性病分會委員
中國老年醫學會神經醫學分會委員
河南省醫學會神經病學分會青年委員
河南省醫師學會神經病學分會常務委員
河南省卒中學會認知障礙分會副主任委員
河南省微迴圈學會血栓栓塞病分會副主任委員
河南省預防醫學會認知與運動障礙預防與控制專業委員會常務委員
河南省研究型醫院學會神經病學專業委員會常務委員
美國國立衛生研究院(NIH)訪問學者
主持國家自然科學基金面上專案
國家自然科學基金專案評審專家
主持獲河南省教育廳科技成果一等獎2項
病例提供專家
李爽 副主任醫師
鄭州大學第一附屬醫院，神經內五科，副主任醫師，醫學博士（在職）
河南省醫學會抗癲癇學會青年委員
河南省研究型醫院學會神經免疫與感染專委會委員
河南省研究型醫院學會頭痛與發作性疾病專委會委員
透過中國抗癲癇協會全國腦電圖水平初、中級資質考試
參與國自然基金專案2項，獲得河南省醫學科技獎一等獎一項，河南省醫學會科技進步三等獎一項，以第一作者發表SCI和中文核心數篇
參考文獻：
[1]黃德暉,吳衛平,胡學強.中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J].中國神經免疫學和神經病學雜誌,2021,28(06):423-436.
[2]Tenembaum S, Chitnis T, Nakashima I, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders in children and adolescents[J]. Neurology, 2016,87(9 Suppl 2):S59-S66.
[3]Kawachi I, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2017,88(2):137-145.
[4]Carnero C E, et al. J Neuroinflammation, 2021,18(1):208.
[5]Yoshichika Katsura, et al. Clarification of blood-retinal barrier on AQP4-peptide immunized mice.2023ECTRIMS-ACTRIMS.
[6]]Fujihara K, Bennett J L, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).
[7]Wang R, Sun D, Wang X, et al. Correlation between severe attacks and serum aquaporin-4 antibody titer in neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. J Neurol, 2024.
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